C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/12 (2006.01) A61K 31/35 (2006.01) A61K 38/19 (2006.01) A61K 38/22 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) C07K 14/575 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01)
Patent
CA 2335107
Using the PC12 cell line as a model system a series of transcripts induced through activation of the leptin receptor or gp130 was identified. Based on kinetic studies on undifferentiated PC12 cells, two distinct gene-sets could be discerned: STAT-3, SOCS-3, Metallothionein-II, the serine/threonine kinase Fnk and the rat homologue of MRF-1 which are immediate early response genes, and Pancreatitis Associated Protein I, Squalene Epoxidase, Uridinediphosphate Glucuronyl Transferase and Annexin VIII, which are late induced target genes. In the latter case only, a strong co-stimulation with the adenylate cyclase activator forskolin was observed. Two additional transcripts encoding Leptin Induced Protein I(LIP-I) and Leptin Induced Protein II (LIP-II) were also identified. LIP-II is a rat orthologue of the human Down Syndrome Cell Adhesion Molecule (DS-CAM). In both cases, no forskolin co-stimulatory effect was observed. On PC12 cells differentiated to a neural phenotype by combined .beta.-NGF and forskolin treatment, Pancreatitis Associated Protein III, Peripherin and Mx2 protein were further identified as being regulated by leptin. Finally, from an RDA experiment using mRNA from either hyper-IL-6- or leptin-induced PC12 cells, the Reg gene, another member of the Pancreatitis Associated Protein family, and HIP-1 were identified as selectively up-regulated by H-1L-6. STAT-3 and SOCS-3 have been recognized in leptin signalling in vivo before. In this invention it is also demonstrated that leptin modulates the in vivo expression of the MT-II, Fnk and Pancreatitis Associated Protein I genes.
L'utilisation de la lignée cellulaire PC12 en tant que système modèle a permis d'identifier une série de transcrits induits par l'activation du récepteur de la leptine ou gp130. A partir d'études cinétiques de cellules PC12 indifférenciées, deux ensembles distincts de gènes ont pu être distingués: STAT-3, SOC-3, métallothionéine-II, sérine/thréonine kinase Fnk et homologue murin de MRF-1, gènes de la réponse précoce immédiate d'une part, Protéine associée à la pancréatite I, Squalène Epoxidase, Uridinediphosphate Glucuronyl Transferase et Annexine VIII, gènes cibles à induction tardive d'autre part. Dans le dernier cas seulement, on a pu observer une forte co-stimulation par la forskoline, un activateur de l'adenylate cyclase. Deux autres transcrits codant pour la protéine induite par la leptine I (LIP-1) et pour la protéine induite par la leptine II (LIP-II) ont également été observés. LIP-II est un hortologue murin de la molécule d'adhésion cellulaire du syndrome de Down d'origine humaine (DS-CAM). Dans les deux cas, aucun effet co-stimulateur de la forskoline n'a été observé. Sur des cellules PC12 différenciées en phénotype neuronal par un traitement combiné beta -NGF/forskoline, on a constaté par ailleurs que la protéine III associée à la pancréatite, la périphérine et la protéine Mx2 étaient régulées par la leptine. Enfin, à partir d'une expérience de ration diététique recommandée faisant intervenir de l'ARN m provenant de cellules PC12 induites par hyper-IL-6 ou par la leptine, on a constaté une régulation positive du gène Reg, autre membre de la famille des protéines associées à la pancréatite, et de HIP-1 par H-IL-6. STAT-3 et SOCS-3 avaient été observés auparavant in vivo dans la signalisation de la leptine. Cette invention démontre également que la leptine module l'expression in vivo des gènes MT-II, Fnk et de la protéine I associée à la pancréatite.
Broekaert Daniel
Tavernier Jan
Vandekerckhove Joel Stefaan
Verhee Annick
Waelput Wim
Fetherstonhaugh & Co.
Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw
LandOfFree
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