C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 16/28 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2191610
Isolated ligands which bind a molecule expressed on the surface of T cells and induce antigen specific apoptosis in activated T cells are disclosed. Preferably, the T cell surface molecule is CTLA4 and the ligand is a monoclonal anti-CTLA4 antibody that binds to an epitope of CTLA4 distinct from the binding sites of B7-1 and B7-2. Upon binding of the antibody to CTLA4 on an activated T cell, in the presence of an antigenic signal, antigen specific apoptosis is induced. The invention also describes a novel natural CTLA4 ligand, distinct from B7-1 and B7-2, which mediates induction of apoptosis. Pharmaceutical compositions of anti-CTLA4 antibodies or other isolated CTLA4 ligands which can be administered to subjects to induce T cell apoptosis, thereby clonally deleting antigen specific T cells, such as alloreactive T cells in transplantation situations or autoreactive T cells in autoimmune disorders, are also disclosed. Methods for inducing T cell apoptosis in vitro with an anti-CTLA4 antibody or other ligand of the invention together with an antigen specific signal are also disclosed, e.g., for use in purging alloreactive T cells from donor bone marrow prior to bone marrow transplantation to inhibit graft versus host disease.
L'invention concerne des ligands isolés qui se fixent à une molécule exprimée sur la surface de lymphocytes T et qui induisent une apoptose spécifique à un antigène dans ces derniers. De préférence, la molécule à la surface des lymphocytes T est une molécule CTLA4 et le ligand est un anticorps monoclonal anti-CTLA4 se fixant à un épitope de la molécule CTLA4 différent des sites de fixation de B7-1 et B7-2. L'apoptose spécifique à un antigène est induite lors de la fixation de l'anticorps à la molécule CTLA4 sur un lymphocyte T activé, et en présence d'un signal antigénique. L'invention décrit également un nouveau ligand naturel pour la molécule CTLA4 différent de B7-1 et de B7-2, provoquant l'induction de l'apoptose. On décrit également des compositions pharmaceutiques d'anticorps anti-CTLA4 ou d'autres ligands isolés pour la molécule de CTLA4, pouvant être administrées à des sujets pour induire une apoptose des lymphocytes T, et éliminer ainsi par clonage les lymphocytes T à réactivité antigénique spécifique, tels que les lymphocytes T alloréactifs dans les transplantations ou les lymphocytes T autoréactifs dans le cas de troubles auto-immuns. On décrit également des méthodes pour induire l'apoptose des lymphocytes T in vitro avec un anticorps anti-CTLA4 ou un autre ligand de l'invention, conjointement avec des signaux antigéniques spécifiques, par exemple pour supprimer les lymphocytes T alloréactifs dans un greffon de moelle épinière avant transplantation pour inhiber la réaction du greffon contre l'hôte.
Freeman Gordon J.
Gray Gary S.
Greenfield Edward
Gribben John G.
Jellis Cindy L.
Dana-Farber Cancer Institute
Gowling Lafleur Henderson Llp
Repligen Corporation
LandOfFree
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