Linezolid resistance mutations in gram-positive bacteria

Details Linezolid resistance mutations in gram-positive bacteria Linezolid resistance mutations in gram-positive bacteria

C - Chemistry, Metallurgy

12

N

C12N 9/10 (2006.01) C07K 14/31 (2006.01) C07K 14/315 (2006.01) C12N 1/21 (2006.01) C12N 15/31 (2006.01) C12N 15/54 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01)

Patent

CA 2725983

Linezolid is a member of a novel class of antibiotics, with resistance already being reported. We used whole-genome sequencing on three independent Streptococcus pneumoniae strains made resistant to linezolid in vitro in a step-by-step fashion. Analysis of the genome assemblies revealed mutations in the 23S rRNA gene in all mutants including, notably, G2576T, a previously recognized resistance mutation. Mutations in an additional 31 genes were also found in at least one of the three sequenced genomes. We concentrated our efforts on three new mutations that were found in at least two independent mutants. All three mutations were experimentally confirmed to be involved in antibiotic resistance. Mutations upstream of the ABC transporter genes SP_1114 and SP 2075 were correlated with increased expression of these genes and neighboring genes of the same operon. The hypothetical protein SP_0373 contains an RNA methyltransferase domain, and mutations within that domain were found in all S. pneumoniae linezolid-resistant strains. Interestingly, the SP_0373 ortholog was also mutated in a linezolid-resistant clinical Staphylococcus aureus isolate.

Le linézolide est un membre dune nouvelle classe dantibiotiques envers lequel une résistance a déjà été rapportée. Nous avons utilisé le séquençage du génome entier sur trois souches indépendantes de Streptococcus pneumoniae rendues résistantes au linézolide in vitro de façon progressive. Lanalyse des assemblages du génome a révélé des mutations dans le gène de lARNr 23S dans tous les mutants comprenant, notamment, G2576T, une mutation de la résistance précédemment reconnue. Des mutations dans 31 gènes supplémentaires ont également été observées dans au moins un des trois génomes séquencés. Nous avons concentré nos efforts sur trois nouvelles mutations qui ont été observées dans au moins deux mutants indépendants. Limplication des trois mutations dans la résistance à lantibiotique a été expérimentalement confirmée. Les mutations en amont des gènes transporteurs ABC SP_1114 et SP_2075 a été corrélée avec laugmentation de lexpression de ces gènes et des gènes voisins du même opéron. La protéine hypothétique SP_0373 contient un domaine méthyltransférase dARN, et des mutations à lintérieur de ce domaine ont été observées dans toutes les souches de S. pneumoniae résistantes au linézolide. Chose intéressante, lorthologue SP_0373 a également subi une mutation dans un isolat clinique de Staphylococcus aureus résistant au linézolide.

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