Linker phosphoramidites for oligonucleotide synthesis

Details Linker phosphoramidites for oligonucleotide synthesis Linker phosphoramidites for oligonucleotide synthesis

C - Chemistry, Metallurgy

07

H

C07H 21/00 (2006.01) C07B 61/00 (2006.01) C07H 19/00 (2006.01) C07H 19/06 (2006.01) C07H 19/10 (2006.01) C07H 19/16 (2006.01) C07H 19/20 (2006.01)

Patent

CA 2421266

A novel approach for combining the ease of cleavage of carboxylic acid linker arms with the single phosphoramidite coupling chemistry of the universal supports useful in oligonucleotide synthesis. There is disclosed a new class of phosphoramidite reagents, linker phosphoramidites, which contain a bifunctional linker arm with a protected nucleoside linked through a 3'-ester bond on one end and a reactive phosphoramidite group or other phosphate precursor group on the other end. The phosphoramidite group on the linker phosphoramidite may be activated under the same conditions and has similar reactivity as conventional nucleoside-3'-phosphoramidite reagents lacking the intermediate linker arm. The 3'-ester linkage contained within the linker phosphoramidite has similar properties to the linkages on prederivatized supports. The ester linkage is stable to all subsequent synthesis steps, but upon treatment with a cleavage reagent, such as ammonium hydroxide, the ester linkage is hydrolyzed. This releases the oligonucleotide product with the desired 3'-hydroxyl terminus and leaves the phosphate portion of the reagent attached to the support, which is subsequently discarded.

Cette invention se rapporte à une nouvelle approche qui combine la facilité de clivage des bras lieurs de l'acide carboxylique avec la chimie de couplage des monophosphoramidites des supports universels et qui est utile dans la système des oligonucléotides. Cette invention décrit une nouvelle classe de réactifs phosphoramidites, les phosphoramidites lieurs, qui contiennent un bras lieur bifonctionnel comportant un nucléocide protégé lié via une liaison 3'-ester à une extrémité et un groupe phosphoramidite réactif ou un autre groupe précurseur de phosphates à l'autre extrémité (voir figures 2 et 3). Le groupe phosphoramidite sur le phosphoramidite lieur peut être activé dans les mêmes conditions et avec une réactivité similaire que les réactifs nucléosides-3'-phosphoramidites traditionnels auxquels il manque le bras lieur intermédiaire. La liaison 3'-ester contenue dans le phosphoramidite lieur possède des propriétés similaires aux liaisons des supports prédérivatisés. La liaison ester est stable dans toutes les étapes de synthèse ultérieures, mais, après traitement avec un réactif de clivage, tel que l'hydroxyde d'ammonium, la liaison ester s'hydrolyse. C'est ce qui libère le produit oligonucléotide avec la terminaison 3'-hydroxyle souhaitée et laisse la partie phosphate du réactif fixée au support, qui est ensuite éliminé.

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