C - Chemistry – Metallurgy – 07 – H
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
H
C07H 21/04 (2006.01) A61K 48/00 (2006.01) C07H 21/00 (2006.01) C12N 15/11 (2006.01) C12N 15/12 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2333901
A composition comprises a nucleic acid comprising an oligo anti-sense to a target such as polypeptide(s) associated with an ailment afflicting lung airways, genes and mRNAs encoding them, genomic and mRNA flanking regions, intron and exon borders and all regulatory and functionally related segments of the genes and mRNAs encoding the polypeptides, their salts and mixtures. Various formulations contain a requisite carrier, and optionally other additives and biologically active agents. The agent of the invention may be prepared by selecting a target gene(s), genomic flanking region(s), RNA(s) and/or polypeptide(s) associated with a disease(s) or condition(s) afflicting lung airways, obtaining the sequence of the mRNA(s) corresponding to the target gene(s) and/or genomic flanking region(s), and/or RNAs encoding the target polypeptide(s), selecting at least one segment of the mRNA which may be up to 60 % free of thymidine (T) and synthesizing one or more anti-sense oligonucleotide(s) to the mRNA segments which are free of adenosine (A) by substituting a universal base for A when present in the oligonucleotide. The agent may be prepared by selection of target nucleic acid sequences with GC running stretches, which have low T content, and by optionally replacing A in the anti-sense oligonucleotides with a AUniversal base@. The agent, composition and formulations are used for prophylactic, preventive and therapeutic treatment of ailments associated with impaired respiration, allergy(ies) and/or inflammation, such as pulmonary vasoconstriction, inflammation, allergies, asthma, impeded respiration, lung pain, cystic fibrosis, bronchoconstriction, pulmonary hypertension and bronchoconstriction, chronic bronchitis, emphysema, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS), ischemic conditions including ischemia itself, and cancers such as leukemias, lymphomas, carcinomas, and the like, e.g. colon cancer, breast cancer, pancreatic cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, kidney cancer, melanoma, hepatic metastasis, etc., as well as all types of cancers with may metastasize or have metastasized to the lung(s), including breast and prostate cancer. The present treatment is suitable for administration in combination with other treatments, e.g. before, during and after other treatments, including radiation, chemotherapy, antibody therapy and surgery, among others. The present agent is effectively administered preventatively, prophylactically or therapeutically by itself for conditions without known therapies, or as a substitute for, or in conjunction with, other therapies exhibiting undesirable side effects. The treatment of this invention may be administered directly into the respiratory system of a subject, so that the agent has direct access to the airways and the lungs.
L'invention concerne une composition comportant un acide nucléique comprenant un oligonucléotide, antisens d'une cible telle qu'un (des) polypeptide(s) associé(s) à une maladie affectant les voies aériennes des poumons ; elle concerne des gènes et des ARNm codant ces polypeptides, des régions génomiques et flanquantes d'ARNm, des extrémités d'introns et d'exons, et tous les segments, associés de manière régulatrice et fonctionnelle, de gènes et d'ARNm codant ces polypeptides, des sels et mélanges de ceux-ci. Plusieurs formulations contiennent un véhicule approprié et éventuellement d'autres additifs et agents actifs sur le plan biologique. On peut préparer l'agent de l'invention en choisissant au moins un gène cible, au moins une région flanquante génomique, au moins un ARN et/ou polypeptide associé à au moins une maladie ou un état affectant les voies aériennes des poumons, en obtenant au moins la séquence de l'ARNm correspondant au gène cible et/ou à la région flanquante, au moins, et/ou des ARN codant au moins le polypeptide cible, en choisissant au moins un segment de l'ARNm qui peut être dépourvu, jusqu'à 60 %, de thymidine (T), et en synthétisant un ou plusieurs oligonucléotides(s) antisens correspondant aux segments d'ARNm dépourvus d'adénosine (A), au moyen d'une substitution de A par une base universelle, lorsque A est présent dans l'oligonucléotide. On peut préparer cet agent en choisissant des séquences d'acides nucléiques cibles présentant des extensions continues GC à faible teneur en thymidine (T), et en remplaçant éventuellement l'adénosine (A) dans les oligonucléotides antisens par une base universelle A @. On utilise cet agent, cette composition et ces formulations dans le traitement prophylactique, préventif et thérapeutique de maladies associées à des difficultés respiratoires, à des allergies et/ou inflammations, telles qu'une vasoconstriction pulmonaire, l'inflammation, les allergies, l'asthme, la respiration entravée, les douleurs pulmonaires, la fibrose cystique, l'hypertension pulmonaire et la bronchoconstriction, la bronchite chronique, l'emphysème, la bronchopneumopathie chronique obstructive, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les états ischémiques comprenant l'ischémie elle-même, et des cancers tels que les leucémies, lymphomes, carcinomes, et analogues, par exemple le cancer du colon, du sein, du pancréas, des poumons, le carcinome hépatocellulaire, le cancer du rein, les mélanomes, les métastases hépatiques, etc., de même que tous les types de cancers qui peuvent métastaser ou ont métastasé le(s) poumon(s), y compris le cancer du sein et de la prostate. Ce traitement est conçu pour être administré en combinaison avec d'autres traitements, par exemple avant, pendant et après d'autres traitements, notamment des rayonnements, une chimiothérapie, une thérapie anticorps, et une chirurgie, entre autres. On administre de manière efficace l'agent de l'invention, de manière préventive, prophylactique ou thérapeutique, seul, dans des états sans thérapies connues, ou en tant que substitut d'autres thérapies démontrant des effets secondaires indésirables, ou conjointement avec celles-ci. On peut administrer le traitement de l'invention directement dans le systèm~E~espiratoire d'un sujet, de façon que cet agent accède directement aux voies supérieures et aux poumons.
East Carolina University
Gowling Lafleur Henderson Llp
LandOfFree
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