A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 31/7088 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) A61P 35/02 (2006.01) A61P 37/08 (2006.01) C12N 15/11 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2330022
An in vivo method of selectively delivering a nucleic acid to a target gene or mRNA, comprises the topical administration, e.g. to the respiratory system, of a subject of a therapeutic amount of an oligonucleotide (oligo) that is anti- sense to the initiation codon region, the coding region, the 5' or 3' inton- exon junctions or regions within 2 to 10 nucleotides of the junctions of the gene or antisense to a mRNA complementary to the gene in an amount effective to reach the target polynucleotide and reducing or inhibiting expression. In addition a method of treating and adenosine mediated effect, comprises topically administering to a subject an anti-sense oligo in an amount effective to treat the respiratory, pulmonary, or airway disease. In order to minimize triggering adenosine receptors by their metabolism, the administered oligos have a low content of or are essentially free of adenosine. A pharmaceutical composition and formulations comprise the oligo anti-sense to an adenosine receptor, genes and mRNAs encoding them, genomic and mRNA flanking regions, intron and exon borders and all regulatory and functionally related segments of the genes and mRNAs encoding the polypeptides, their salts and mixtures. Various formulations contain a requisite carrier, and optionally other additives and biologically active agents. The low adenosine or adenosine free (des-A) agent for practicing the method of the invention may be prepared by selecting a target gene(s), genomic flanking region(s), RNA(s) and/or polypeptide(s) associated with a disease(s) or condition(s) afflicting lung airways, obtaining the sequence of the mRNA(s) corresponding to the target gene(s) and/or genomic flanking region(s), and/or RNAs encoding the target polypeptide(s), selecting at least one segment of the mRNA which may be up to 60 % free of thymidine (T) and synthesizing one or more anti-sense oligonucleotide(s) to the mRNA segments which are free of adenosine (A) by substituting a universal base for A when present in the oligonucleotide. The agent may be prepared by selection of target nucleic acid sequences with GC running stretches, which have low T content, and by optionally replacing A in the anti-sense oligonucleotides with a "Universal or alternative base". The agent, composition and formulations are used for prophylactic, preventive and therapeutic treatment of ailments associated with impaired respiration, lung allergy(ies) and/or inflammation and depletion lung surfactant or surfactant hypoproduction, such as pulmonary vasoconstriction, inflammation, allergies, allergic rhynitis, asthma, impeded respiration, lung pain, cystic fibrosis, bronchoconstriction. The present treatment is suitable for administration in combination with other treatments, e.g. before, during and after other treatments, including radiation, chemotherapy, antibody therapy and surgery, among others. Alternatively, the present agent is effectively administered prophylactically or therapeutically by itself for conditions without known therapies or as a substitute for therapies exhibiting undesirable side effects. The treatment of this invention may be administered directly into the respiratory system of a subject so that the agent has direct access to the lungs, or by other effective routes of administration, e.g. topically, transdermally, by implantation, etc., in an amount effective to reduce or inhibit the symptoms of the ailment.
L'invention concerne un procédé in vivo de libération sélective d'un acide nucléique sur un gène cible ou ARNm, qui consiste à appliquer localement, par exemple sur le système respiratoire d'un sujet, une dose thérapeutique d'un oligonucléotide (oligo) antisens par rapport à la région du codon initiateur, à la région codante, aux jonctions intron-exon 3' ou 5' dans 2 à 10 nucléotides des jonctions du gène, ou antisens par rapport à un ARNm complémentaire du gène, en quantité efficace pour que le polynucléotide cible soit atteint, et à réduire ou à inhiber l'expression. Par ailleurs, un procédé de traitement d'un effet à médiation adénosinique, consiste à administrer localement à un sujet un oligo antisens, en dose efficace pour le traitement de maladie respiratoire, pulmonaire ou des voies aériennes. Afin de minimiser le déclenchement des récepteurs d'adénosine par leur métabolisme, les oligos administrés présentent une faible teneur en adénosine ou en sont sensiblement exempts. L'invention porte sur une composition et des préparations pharmaceutiques qui comprennent l'oligo antisens par rapport à un récepteur d'adénosine, des gènes et des ARNm les codant, des régions adjacentes génomiques et d'ARNm, des limites introniques et exoniques et tous les segments apparentés au plan régulatoire et fonctionnel des gènes et des ARNm codant pour les polypeptides, leurs sels et leurs mélanges. Diverses préparations contiennent un véhicule requis, et éventuellement d'autres additifs et des agents bioactifs. Les agents à faible teneur en adénosine ou exempts d'adénosine (des-A) utilisés pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention, peuvent être préparés par la sélection d'un ou plusieurs gènes cibles, d'une ou plusieurs régions adjacentes génomiques, d'un ou plusieurs ARN et/ou d'un ou plusieurs polypeptides associés à une ou plusieurs maladies ou un ou plusieurs états affectant les voies aériennes pulmonaires, par l'obtention de la séquence du ou des ARN correspondant au(x) gène(s) et/ou à la ou aux régions adjacentes génomiques, et/ou des ARN codant pour le(s) polypeptide(s) cibles, par la sélection d'au moins un segment de l'ARNm qui peut être jusqu'à 60 % exempt de thymidine (T) et par la synthèse d'un ou plusieurs oligonucléotides antisens par rapport aux segments d'ARNm qui sont exempts d'adénosine (A), par le remplacement de A par une base universelle, lorsqu'elle est présente dans l'oligonucléotide. L'agent peut être préparé par la sélection de séquences nucléotidiques cibles à fragments de G et C, qui présentent une faible teneur en T, et par le remplacement éventuel de A dans les oligonucléotides antisens par une base universelle ou de remplacement. L'agent, la composition et les préparations sont utilisés pour le traitement prophylactique, préventif et thérapeutique d'affections associées à une respiration altérée, aux allergies pulmonaires et/ou à l'inflammation et à la déplétion de surfactant pulmonaire ou à l'hypoproduction de surfactant, comme la vasoconstriction pulmonaire, l'inflammation, les allergies, la rhinite allergique, l'asthme, les troubles de la respiration, la douleur pulmonaire, la fibrose kystique du poumon, la bronchoconstriction. Le traitement de l'invention est conçu pour être administré conjointement avec d'autres traitements, par exemple avant, pendant et après d'autres traitements, dont, entre autres, le rayonnement, la chimiothérapie, la thérapie par anticorps et la chirurgie. Ledit agent peut également être administré efficacement à des fins thérapeutiques ou prophylactiques, seul pour des états sans thérapies connues ou en tant que substitut aux thérapies à effets secondaires indésirables. Le traitement de l'invention peut être administré directement dans le système respiratoire d'un sujet, de manière que l'agent atteigne directement les poumons, ou par d'autres modes d'administration, par exemple localement, par voie transdermique, par implantation, en dose efficace pour l'atténuation ou la suppression des symptômes de l'affection.
East Carolina University
Gowling Lafleur Henderson Llp
LandOfFree
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