Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus

Details Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus

C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 5/08 (2006.01) A61K 38/05 (2006.01) A61K 38/06 (2006.01) A61P 31/14 (2006.01) C07K 5/078 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)

Patent

CA 2367127

The present invention covers macrocyclic compounds of formula (I) active in- vitro and in cellular assays against the NS3 protease of the hepatitis C virus wherein W is CH or N; R21 is H, halo, C1-6 alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, C1-6 alkoxy, cycloalkoxy, hydroxy, or N(R23)2, wherein each R23 is independently H, C1-6 alkyl or cycloalkoxy; and R22 is H, halo, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 thioalkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkoxy, C2-7 alkoxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, C6 or 10 aryl or Het, wherein Het is a five-, six-, or seven-membered saturated or unsaturated heterocycle containing from one to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; said cycloalkyl, aryl or Het being substituted with R24, wherein R24 is H, C1- 6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-6, alkoxy, C3-6, cycloalkoxy, NO2, N(R25)2, NH-C(O)-R25; or NH-C(O)NH-R25 wherein each R25 is independently: H, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl; or R24 is NH-C(O)-OR26 wherein R26 is C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl; R3 is hydroxy, NH2, or a group of formula -NH-R31, wherein R31 is C6 or 10 aryl, heteroaryl, -C(O)-R32, -C(O)-OR32 or -C(O)-NHR32, wherein R32 is: C1-6 alkyl or C3-6, cycloalkyl; D is a 5 to 10-atom saturated or unsaturated alkylene chain optionally containing one to three heteroatoms independently selected from: O, S, or N-R41, wherein R41 is H, C1-6 alkyl, cycloalkyl or -C(O)-R42, wherein R42 is C1-6 alkyl, cycloalkyl or C6 or 10 aryl; R4 is H or from one to three substituents at any carbon atom of said chain D, said substituent independently selected from the group consisting of: C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6, alkoxy, hydroxy, halo, amino, oxo, thio or C1-6 thioalkyl, and A is an amide of formula -C(O)-NH-R5, wherein R5 is selected from the group consisting of: C1-8 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C6 or 10 aryl or C7-16 aralkyl; or A is a carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

La présente invention concerne des composés macrocycliques de formule (I), actifs in vitro et dans des analyses cellulaires destinées à détecter la NS3 protéase du virus de l'hépatite C. Dans cette formule, W représente CH or N; R21 désigne H, halo, alkyle C1-6, cycloalkyle, haloalkyle, alkoxy C1-6, cycloalkoxy, hydroxy, ou N(R<23>)2, chaque R<23> représentant indépendamment H, alkyle C1-6 ou cycloalkoxy; et R<22> symbolise H, halo, alkyle C1-6, cycloalkyle C3-6, haloalkyle C1-6, thioalkyle C1-6, alkoxy C1-6, cycloalkoxy C3-6, alkoxyalkyle C2-7, cycloalkyle C3-6, aryle C6 ou 10 ou Het, qui est un hétérocycle saturé ou insaturé à cinq, six, ou sept chaînons, contenant un à quatre hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, et le soufre; ce cycloalkyle, aryle ou Het est substitué par R<24>, qui représente H, alkyle C1-6, cycloalkyle C3-6, alkoxy C1-6, cycloalkoxy C3-6, NO2, N(R<25>)2, NH-C(O)-R<25>; ou NH-C(O)-NH-R<25>; ou chaque R<25> désigne indépendamment H, alkyle C1-6, ou cycloalkyle C3-6; ou R<24> représente NH-C(O)-OR<26>, R<26> représentant alkyle C1-6 ou cycloalkyle C3-6; R<3> symbolise hydroxy, NH2, ou un groupe de formule NH-R<31>, R<31> désignant aryle C6 ou 10, hétéroaryle, -C(O)-R<32>, -C(O)-OR<32>, ou -C(O)-NHR<32>, R<32> représentant alkyle C1-6 ou cycloalkyle C3-6; D symbolise une chaîne alkylène saturée ou insaturée avec 5 à 10 atomes, qui contient éventuellement un à trois hétéroatomes indépendamment choisis parmi: O, S, ou NR<41>, R<41> désignant H, alkyle C1-6, cycloalkyle, ou -C(O)-R<42>, R<42> représentant alkyle C1-6, cycloalkyle, ou aryle C6 ou 10; R<4> symbolise H ou un à trois substituants sur n'importe quel atome de carbone de ladite chaîne D, ce substituant étant choisi indépendamment dans le groupe composé par: alkyle C1-6, haloalkyle C1-6, alkoxy C1-6, hydroxy, halo, amino, oxo, thio, ou thioalkyle C1-6, et A est un amide de formule C(O)-NH-R<5>, R<5> étant choisi dans le groupe composé par alkyle C1-8, cycloalkyle C3-6, aryle C6 ou 10, ou aralkyle C7-16; ou A est un acide carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester de celui-ci.

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