Macrocyclic quinazoline derivatives as antiproliferative agents

Details Macrocyclic quinazoline derivatives as antiproliferative agents Macrocyclic quinazoline derivatives as antiproliferative agents

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 239/94 (2006.01) A61K 31/517 (2006.01) A61K 31/529 (2006.01) A61K 31/53 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07D 401/10 (2006.01) C07D 498/08 (2006.01)

Patent

CA 2525214

The present invention concerns the compounds of formula (I) the N-oxide forms, the pharmaceutically acceptable addition salts and the stereochemically isomeric forms thereof, wherein Z represents O, CH2, NH or S; in particular Z represents NH; Y represents -C3-9alkyl-, -C3-9alkenyl-, -C3-9alkynyl-, -C3- 7alkyl-CO-NH- optionally substituted with amino, mono- or di(C1-4alkyl)amino or C1-4 alkyloxycarbonylamino-, -C3-7alkenyl-CO-NH- optionally substituted with amino, mono- or di(C1-4alkyl)amino- or C1-4alkyloxycarbonylamino-, C1- 5alkyl-oxy-C1-5alkyl-, -C1-5alkyl NR13-, -C1-5alkyl-, -C1-5alkyl-NR14-CO-C1- 5alkyl-, -C1-5alkyl-CO NR15-C1-5alkyl-, -C1-6alkyl-CO-NH-, -C1-6alkyl-NH-CO-, - C1-3alkyl-NH-CS-Het20-, -C1-3alkyl-NH-CO-Het20-, -C1-2alkyl-CO-Het21-CO-, - Het22-CH2-CO-NH-C1-3alkyl-, -CO-NH-C1-6alkyl-, -NH-CO-C1-6alkyl-, -CO-C1- 7alkyl-, -C1-7alkyl-CO-, -C1-6alkyl-CO-C1-6alkyl-, -C1-2alkyl-NH-CO-CR16R17-NH- , -C1-2alkyl-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2alkyl-CO-NR20-C1-3alkyl-CO-, C1-2alkyl- NR21-CH2-CO-NH-C1-3alkyl-, or -NR22-CO-C1-3alkyl-NH-; X1 represents a direct bond, O or -O-C1-2alkyl-, CO, -CO-C1-2alkyl-, NR11, -NR11-C1-2alkyl-, CH2-, -O- N=CH- or -C1-2alkyl-; X2 represents a direct bond, O, -O-C1-2alkyl-, CO, -CO- C1-2alkyl-, NR12, -NR12-C1-2alkyl-, -CH2-, -O-N=CH- or -C1-2alkyl-. The growth inhibitory effect anti-tumour activity of the present compounds has been demonstrated in vitro, in enzymatic assays on the receptor tyrosine kinase EGFR.

La présente invention concerne les composés représentés par la formule (I), les formes N-oxyde, l'addition de sels de ceux-ci répondant aux normes pharmaceutiques et de forme isométriques stéréochimiques. Dans cette formule Z représente Z represents O, CH¿2?, NH ou S; en particulier Z represente NH; Y représente -C¿3-9?alkyl-, -C¿2-9?alkényl-, -C¿3-7?alkyl-CO-NH éventuellement substitué avec amino, mono - ou di(C¿1-4?alkyl)amino ou C¿1-4? alkyloxycarbonylamino-, -C¿3-7?alkényl-CO-NH- éventuellement substitué avec amino, mono- ou di(C¿1-4?alkyl)amino- ou C¿1-4?alkyloxycarbonylamino, C¿3-7?alkenyl-CO-NH- éventuellement substitué avec amino, mono- ou di(C¿1-4?alkyl)amino- ou C¿1-4?alkyloxycarbonylamino-,C¿1-5?alkyl-oxy-C¿1-5?alkyl-, -C¿1-5?alkyl NR?13¿-, -C¿1-5?alkyl-, -C¿1-5?alkyl-NR?14¿-CO-C¿1-5?alkyl-, -C¿1-5?alkyl-CO NR?15¿-C¿1-5?alkyl-, -C¿1-6?alkyl-CO-NH-, -C¿1-6?alkyl-NH-CO-, -C¿1-3?alkyl-NH-CS-Het?20¿-, -C¿1-3?alkyl-NH-CO-Het?20¿-, -C¿1-2?alkyl-CO-Het?21¿-CO-, -Het?22¿-CH¿2?-CO-NH-C¿1-3?alkyl-, -CO-NH-C¿1-6?alkyl-, -NH-CO-C¿1-6?alkyl-, -CO-C¿1-7?alkyl-, -C¿1-7?alkyl-CO-, -C¿1-6?alkyl-CO-C¿1-6?alkyl-, -C¿1-2?alkyl-NH-CO-CR?16¿R?17¿-NH-, -C¿1-2?alkyl-CO-NH-CR?18¿R?19¿-CO-, -C¿1-2?alkyl-CO-NR?20¿-C¿1-3?alkyl-CO-, C¿1-2?alkyl-NR?21¿-CH¿2?-CO-NH-C¿1-3?alkyl-, ou -NR?22¿-CO-C¿1-3?alkyl-NH-; -; X?1¿ représente une liaison directe, O ou -O-C¿1-2 ?alkyl- CO, -CO-C¿1-2?alkyl-, NR?11¿, -NR?11¿-C¿1-2?alkyl-, CH¿2?-, -O-N=CH- or -C¿1-2?alkyl- X?2¿ représente une liaison directe, -CO-C¿1-2?alkyl- CO, -CO-C¿1-2?alkyl-, NR?12¿, -NR?12¿-C¿1-2?alkyl-, -CH¿2?-, -O-N=CH- or -C¿1-2?alkyl-. l'activité antitumorale à effet inhibiteur de croissance de ces composés a été démontré in vitro dans des dosages enzymatiques sur le récepteur de tyrosine kinase EGFR.

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