C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/12 (2006.01) A61K 38/04 (2006.01) A61K 38/57 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) C07K 7/04 (2006.01) C07K 14/81 (2006.01) C07K 16/38 (2006.01)
Patent
CA 2050343
A family of metalloproteinases exist which cleave extracellular matrix molecules. These metalloproteinases are secreted in a latent inactive form and require activation in order to specifically cleave the preferred substrate. A series of peptides have been prepared based on the complete sequence analysis of type IV procollagenase. Peptide inhibitors were synthesized which correspond to cysteine repeat regions and histidine containing regions; the mechanism of action of these peptides involves inhibition of binding of the enzyme to the substrate. Peptide inhibitors were synthesized which correspond to the peptide cleaved off during activation, and constitute a novel class of metalproteinase inhibitors. These inhibitors are members of a series of peptides which contain the core amino acid sequence RKPRC or analogs thereof. The cysteine residue is required for activity. Affinity purified antibodies directed against specific peptides can be used to a) detect any general metalloproteinase enzyme with the sequence in part VAAHE or PRCGNPD, and distinguish it from other known members of the metalloproteinase family, b) block functional domains resulting in the inhibition of enzyme activity, and c) distinguish latent from activated forms of the enzyme.
Il existe une famille de métalloprotéinases clivant des molécules matricielles extracellulaires. Ces métalloprotéinases sont secrétées sous une forme inactive latente et nécessitent une activation afin de cliver spécifiquement le substrat préféré. On a préparé une série de peptides, basée sur l'analyse de la séquence complète de procollagénase de type IV. On a synthétisé des inhibiteurs des peptides correspondant à des régions de répétition de cystéine et à des régions contenant de l'histidine; le mécanisme d'action de ces peptides met en oeuvre l'inhibition de la liaison de l'enzyme au substrat. On a synthétisé des inhibiteurs des peptides correspondant au peptide clivé lors de l'activation, et constituant une nouvelle classe d'inhibiteurs de métalloprotéinase. Ces inhibiteurs sont des éléments d'une série de peptides contenant la séquence d'acides aminés RKPRC constituant le noyau, ou des analogues de ceux-ci. Le reste de cystéine est requis pour permettre l'activité. On peut utiliser des anticorps purifiés par affinité développés contre des peptides spécifiques pour a) détecter toute enzyme de métalloprotéinase générale à l'aide de la séquence dans la partie VAAHE ou PRCGNPD, et la distinguer des autres éléments connus de la famille de métalloprotéinase, b) bloquer des domaines fonctionnels ayant pour effet l'inhibition de l'activité enzymatique, et c) distinguer les formes latentes des formes activées de l'enzyme.
Krutzsch Henry C.
Liotta Lance A.
Stetler-Stevenson William
Gowling Lafleur Henderson Llp
U.s. Departm Ent Of Commerce The United States Of America Represented By The Secretary
LandOfFree
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