Method for preparing...

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C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 253/06 (2006.01) A61K 31/53 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)

Patent

CA 2572118

The present invention relates to methods of preparing compounds of formula (I), R7 is -CH2-C(R10R11)-OH, wherein R10 and R11 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, phenyl, and (C1-C6)alkyl optionally substituted with one to three halos, hydroxy, -CN, (C1-C6)alkoxy-,((C1- C6)alkyl)n-N-,(C1-C6)alkyl-(C=O)-,(C3-C8)cycloalkyl-(C=O)-, 5 or 6-membered heterocycloalkyl-(C=O)-,phenyl-(C=O)-,naphthyl-(C=O)-,5- or 6-membered heteroaryl-(C=O)-,(C1-C6)alkyl-(C=O)O-,(C1-C6)alkyl-O(C=O)-,(C3-C8)cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5 or 6-membered heterocycloalkyl, and 5- or 6-membered heteroaryl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2 and R4 have any of the values as defined in the specification. Wherein said method comprises reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (VIII) in the presence of at least one Lewis acid. The compounds are useful as agents in the treatment of diseases, including inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. Also provided are compositions of crystalline 2-Chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[4-(2R-hydroxy-3-methoxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5- dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-benzamide comprising less than 2.5% residual organic solvent, and methods for preparing said compositions. Further provided are methods for crystallizing 2-Chloro-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]- benzamide.

La présente invention porte sur des procédés de préparation de composés de formule (I), dans laquelle R7 représente -CH2-C(R10R11)-OH, R10 et R11 étant indépendamment sélectionnés dans le groupe comprenant: hydrogène, phényle et (C1-C6)alkyle éventuellement susbtitué par un à trois halos, hydroxy, -CN, (C1-C6)alcoxy-,((C1-C6)alkyl)n-N-,(C1-C6)alkyle-(C=O)-,(C3-C8)cycloalkyle-(C=O)-, hétérocycloalkyle-(C=O)- à 5 ou 6 éléments, phényle-(C=O)-, naphtyle-(C=O)-, hétéroaryle-(C=O)- à 5 ou 6 éléments, (C1-C6)alkyle-(C=O)O-, (C1-C6)alkyle-O(C=O)-, (C3-C8)cycloalkyle, phényle, naphtyle, hétérocycloalkyle à 5 ou 6 éléments,et hétéroaryle à 5 ou 6 éléments; ou sur leurs sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique, R1, R2 et R4 ayant des valeurs telles que définis dans la demande. Ces procédés consistent à faire réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (VIII) en présence d'au moins un acide de Lewis. Les composés sont utiles comme agents de traitement de maladies telles que des maladies inflammatoires comme l'arthrite rhumatoïde. L'invention porte également sur des compositions de 2-Chloro-N-(1-hydroxy-cycloheptylméthyl)-5-[4-(2R-hydroxy-3-méthoxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazine-2-yl]-benzamide cristallin comprenant moins de 2,5 % d'un solvant organique résiduel, et sur des procédés de préparation de ces compositions. L'invention porte également sur des procédés de cristallisation de 2-Chloro-N-(1-hydroxy-cycloheptylméthyl)-5-[4-(2R-hydroxy-3-méthoxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazine-2-yl]-benzamide.

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