Method for synthesis of (1s, 2r)-milnacipran

Details Method for synthesis of (1s, 2r)-milnacipran Method for synthesis of (1s, 2r)-milnacipran

C - Chemistry, Metallurgy

07

C

C07C 231/18 (2006.01) C07C 233/58 (2006.01) C07C 237/20 (2006.01)

Patent

CA 2750488

The present invention relates to a method for synthesizing a pharmaceutically acceptable acid addition salt of (1S, 2R)-milnacipran comprising the following successive steps: (a) reaction of phenylacetonitrile and of (R)-epichlorhydrin in the presence of a base containing an alkaline metal, followed by a basic treatment, and then by an acid treatment in order to obtain a lactone; (b) reaction of said lactone with MNEt2, wherein M represents an alkaline metal, or with NHEt2 in the presence of a Lewis acid-amine complex, in order to obtain an amide-alcohol; (c) reaction of said amide-alcohol with thionyl chloride in order to obtain a chlorinated amide; (d) reaction of said chlorinated amide with a phthalimide salt in order to obtain a phthalimide derivative; (e) hydrolysis of the phthalimide group of said phthalimide derivative in order to obtain (1S, 2R)-milnacipran, and (f) salification of (1S, 2R)-milnacipran in a suitable solvent system in the presence of a pharmaceutically acceptable acid.

La présente invention porte sur un procédé pour la synthèse d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de (1S,2R)-milnacipran comprenant les étapes successives suivantes : (a) la réaction de phénylacétonitrile et de (R)-épichlorhydrine en présence d'une base contenant un métal alcalin, suivie par un traitement basique puis par un traitement acide afin d'obtenir une lactone; (b) la réaction de ladite lactone avec MNEt2, où M représente un métal alcalin, ou avec NHEt2 en présence d'un complexe acide de Lewis-amine, afin d'obtenir un amide-alcool; (c) la réaction dudit amide-alcool avec du chlorure de thionyle afin d'obtenir un amide chloré; (d) la réaction dudit amide chloré avec un sel de phtalimide afin d'obtenir un dérivé de phtalimide; (e) l'hydrolyse du groupe phtalimide dudit dérivé de phtalimide afin d'obtenir du (1S,2R)-milnacipran et (f) la salification du (1S,2R)-milnacipran dans un système solvant approprié en présence d'un acide pharmaceutiquement acceptable.

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