C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 487/04 (2006.01)
Patent
CA 2711444
The present disclosure provides a method that efficiently produces (6R)- tetrahydrobiopterin in high yield and purity. The method includes the step of hydrolyzing diacetylbiopterin to biopterin under basic conditions in a biphasic mixture comprising an organic phase and an aqueous phase. After substantially complete hydrolysis of diacetylbiopterin, the aqueous phase containing biopterin can be separated from the organic phase containing most of the organic impurities, which avoids the time-consuming step of isolating biopterin as a solid. The aqueous solution containing biopterin is stereo selectively hydrogenated to (6R)-tetrahydrobiopterin under basic conditions and high hydrogen pressure in the presence of a metal catalyst (e.g., a platinum catalyst). To improve the purification of an acid addition salt of (6R)-tetrahydrobiopterin (e.g., (6R)- tetrahydrobiopterin dihydrochloride), any residual salts (e.g., sodium salts) in the aqueous solution after the hydrogenation reaction can be removed by contacting the aqueous solution with an ion (e.g., cation) exchange resin or column. Alternatively, removal of residual salts from the aqueous solution can be omitted if an organic amine (e.g., diethylamine or triethylamine) rather than an inorganic base is used in the hydrolysis and/or hydrogenation reactions
La présente invention porte sur un procédé qui permet d'obtenir efficacement de la (6R)-tétrahydrobioptérine avec un haut rendement et une pureté élevée. Le procédé comprend l'étape d'hydrolyse de diacétylbioptérine en bioptérine dans des conditions basiques dans un mélange biphasique comprenant une phase organique et une phase aqueuse. Après hydrolyse sensiblement complète de la diacétylbioptérine, la phase aqueuse contenant la bioptérine peut être séparée de la phase organique contenant la plupart des impuretés organiques, ce qui évite la longue étape d'isolement de la bioptérine sous forme d'un solide. La solution aqueuse contenant la bioptérine est hydrogénée de façon stéréosélective en (6R)-tétrahydrobioptérine dans des conditions basiques et sous pression d'hydrogène élevée en présence d'un catalyseur métallique (par exemple un catalyseur au platine). Pour améliorer la purification d'un sel d'addition d'acide de (6R)-tétrahydrobioptérine (par exemple le dichlorhydrate de (6R)-tétrahydrobioptérine), tous sels résiduels (par exemple les sels de sodium) présents dans la solution aqueuse après réaction d'hydrogénation peuvent être éliminés par mise en contact de la solution aqueuse avec une résine ou colonne échangeuse d'ions (par exemple de cations). En variante, l'élimination de sels résiduels à partir de la solution aqueuse peut être omise si une amine organique (par exemple la diéthylamine ou la triéthylamine) plutôt qu'une base inorganique est utilisée dans les réactions d'hydrolyse et/ou d'hydrogénation.
Baffi Robert
Henderson Mark
Indolese Adriano
Jungles Steven
Kaiser Stefan
Biomarin Pharmaceutical Inc.
Osler Hoskin & Harcourt Llp
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1500061