A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 9/107 (2006.01) A61K 31/138 (2006.01) A61K 31/337 (2006.01) A61K 31/7048 (2006.01) A61K 33/24 (2006.01) A61K 47/14 (2006.01) A61K 47/34 (2006.01) A61P 31/10 (2006.01) A61K 9/51 (2006.01)
Patent
CA 2450949
Provided are methods and compositions for reducing the toxicity of certain hydrophobic therapeutic agents, especially polyene antibiotics, in particular, Amphotericin B (AmB), and therapeutics such as paclitaxel, tamoxifen, an acylated prodrug or an acylated cis-platin, by incorporating these agents within micelles comprising an amphiphilic block-forming copolymer. Where the polyene is amphotericin B, desirably the spacer is an alkyl molecule of about 2 to about 8 carbon atoms, desirably 6 carbon atoms, and the core is an N- alkyl molecule of about 8 to about 28 carbon atoms, desirably 12 to 22 carbon atoms, advantageously, 12 to 18 carbon atoms, and as specifically embodied, 18 carbon atoms (stearate moiety). For the formulation of a larger polyene, the spacer and core are proportionately larger than those for amphotericin B. As specifically exemplified herein, the polymer backbone is a PEO of about 270 units with about 10-30 core-forming PLAA subunits, and advantageously about 14- 24. Desirably the stearate moiety has a substitution level on the copolymer from about 35 percent to about 70 percent.
L'invention concerne des procédés et des compositions servant à réduire à réduire la toxicité de certains agents thérapeutiques hydrophobes, en particulier des antibiotiques de la famille des polyènes, en particulier l'amphotéricine B (AmB), et des agents thérapeutiques tels que le paclitaxel, le tamoxifène, un promédicament acylé ou un cis-platine acylé, ladite réduction s'effectuant par incorporation desdits agents à l'intérieur de micelles comprenant un copolymère bloc amphiphile. Lorsque le polyène est l'amphotéricine B, l'espaceur est constitué de préférence par une molécule alkyle contenant environ 2 à 8 atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone, et le noyau est constitué par une molécule N-alkyle contenant environ 8 à 28 atomes de carbone, de préférence 12 à 22 atomes de carbone, de manière avantageuse 12 à 18 atomes de carbone, et selon un mode de réalisation spécifique, 18 atomes de carbone (fraction stéarate). Pour permettre la formulation d'un polyène plus large, l'espaceur et le noyau sont proportionnellement plus large que ceux de l'amphotéricine B. De manière spécifique, le squelette du polymère est constitué par un oxyde de polyéthylène (PEO) d'environ 270 motifs comportant environ 10-30 sous motifs d'acide L-aspartique (PLAA) formant le noyau, et de manière avantageuse 14-24. De préférence, la fraction stéarate possède un taux de substitution sur le copolymère d'environ 35 à 70 pour cent
Kwon Glen S.
Lavasanifar Afsaneh
Samuel John
Mckay-Carey & Company
Wisconsin Alumni Research Foundation
LandOfFree
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