C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/90 (2006.01) A61K 35/12 (2006.01) C07H 21/00 (2006.01) C07K 14/805 (2006.01) C12N 15/11 (2006.01) C12N 15/79 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2252762
The invention concerns the use of duplex oligonucleotides having both 2'- deoxyribonucleotides and ribonucleotides, wherein there is base pairing between the two types of nucleotides. The sequence of the oligonucleotide is selected so that the 3' and 5' most regions of the oligonucleotides are homologous with (identical to) the sequence of a preselected target gene of a cell. The two regions of homology embrace a region that is heterologous with the target sequence. The introduction of the oligonucleotide into the nucleus of the cell causes the alteration of the target gene such that the sequence of the altered target gene is the sequence of the heterologous region. Consequently, the oligonucleotides of the invention are termed chimeric mutation vectors (CMV). In one embodiment of the invention the target gene is a globin gene and the target cell is a hematopoietic stem cell. This embodiment can be used to correct certain hemoglobinopathies such as Sickle Cell Disease, .beta.-thalassemia and Gaucher Disease. The rate of correction of the globin gene is high enough so that no selection of the treated hematopoietic stem cells is required to obtain a therapeutically significant effect. In one embodiment the ribonucleotides of the CMV contain methylated 2'- O.
Cette invention concerne l'utilisation d'oligonucléotides duplex ayant tous deux des 2'-désoxyribonucléotides et des ribonucléotides dans lesquels intervient un appariement des bases entre les deux types de nucléotides. La séquence de l'oligonucléotide est sélectionnée de sort que les 3' et 5' de la plupart des régions de l'oligonucléotide sont homologues avec (identique à) la séquence d'un gène cible présélectionné d'une cellule. Les deux régions d'homologie couvrent une région qui est hétérologue avec la séquence cible. L'introduction de l'oligonucléotide dans le noyau de la cellule provoque une modification du gène cible telle que la séquence du gène cible modifié corresponde à la séquence de la région hétérologue. A l'issue de ce processus, les oligonucléotides de l'invention sont appelés vecteurs de mutation chimère. Dans une forme d'exécution de l'invention, le gène cible est un gène de globine et la cellule cible est une cellule souche hématopoïétique. Cette forme d'exécution peut être utilisée pour corriger certaines hémoglobinoses telles que la drépanocytose, la béta-thalassémie et la maladie de Gaucher. Le taux de correction du gène de globine est suffisamment élevé pour obtenir un effet thérapeutique significatif sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une sélection des cellules souches hématopoïétiques traitées. Dans une forme d'exécution, les ribonucléotides des vecteurs de mutation chimère contiennent O-2' méthylé.
Cole-Strauss Allyson
Kmiec Eric B.
Yoon Kyonggeun
Osler Hoskin & Harcourt Llp
Thomas Jefferson University
LandOfFree
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