C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 305/14 (2006.01)
Patent
CA 2331094
The present invention relates to a method of producing paclitaxel or a paclitaxel analog comprising the esterification of C-7, C-10 di-CBZ baccatin III with an N-carbamate protected, C-2-protected 3-phenyl isoserine side chain. The C-7, C-10 carbobenzyloxy groups are then replaced with hydrogen and an acyl group is substituted at the C-3' nitrogen. The resulting compound is acylated at the C-10 hydroxyl position, and deprotected at the C-2' position by replacing the hydroxyl protecting group with hydrogen to produce paclitaxel or a paclitaxel analog. The present invention also relates to alternative methods of acylating a 10-hydroxy paclitaxel analog. The first method comprises dissolving a 10-hydroxy paclitaxel analog in an acceptable ether solvent therefor to form a first solution at a first temperature. The first solution is then cooled to a second temperature, and an alkali base is added to form an intermediate compound having a metal alkoxide at the C-10 position thereof, after which an acylating agent is then added. The second method comprises dissolving a 10-hydroxy paclitaxel analog in an acceptable ether solvent therefor. An alkali salt is added, and a trialkyl amine base or pyridine is next added, followed by the addition of an acylating agent. The present invention is additionally directed to a C-10 metal alkoxide chemical intermediate for use in producing paclitaxel or paclitaxel analogs.
L'invention concerne un procédé de fabrication de paclitaxel ou d'un analogue de paclitaxel qui consiste à estérifier C-7, C-10 DI-CBZ baccatine III avec une chaîne latérale 3-phényl isosérine à protection C-2 à protection N-carbamate. Le groupes carbobenzyloxy C-7 et C-10 sont ensuite remplacés avec hydrogène, et un groupe acyle est substitué à C-3' azote. Le composé qui en résulte est acylé en position C-10 hydroxyle, et on lui enlève la protection en position C-2' par le remplacement du groupe hydroxyl protecteur par hydrogène, et ce pour obtenir paclitaxel ou un analogue de paclitaxel. La présente invention se rapporte également à des procédés alternatifs d'acylation d'un analogue 10-hydroxy de paclitaxel. Le premier procédé consiste à dissoudre un analogue 10-hydroxy de paclitaxel dans un solvant acceptable à base d'éther pour former une première solution à une première température. La première solution est ensuite refroidie à une deuxième température, et une base alcaline est ajoutée pour former un composé intermédiaire possédant un alcoxyde métallique en position C-10, après quoi on ajoute un agent d'acylation. Le deuxième procédé consiste à dissoudre un analogue 10-hydroxy de paclitaxel dans un solvant acceptable à base d'éther. On ajoute un sel alcalin puis une base amine trialkyle ou pyride; on ajoute ensuite un agent d'acylation. La présente invention concerne également un intermédiaire chimique de l'alcoxyde métallique C-10, utilisé dans la fabrication de paclitaxel ou d'analogues de paclitaxel.
Brinkman Herbert R.
Chander Madhavi C.
Liang Xian
Mcchesney James D.
Sisti Nicholas J.
Napro Biotherapeutics Inc.
Smart & Biggar
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1523820