C - Chemistry – Metallurgy – 12 – Q
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
Q
C12Q 1/68 (2006.01)
Patent
CA 2611008
The invention combines a microa.pi.ray and cell-based screening strategy that enables rapid identification of possible mechanisms underpinning the pharmacology and toxicology of drug candidates. The methods of the invention identified unique properties relating to apoptosis and the anti-inflammatory response elicited by several peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR.gamma.) ligands. The methods illustrate, for example, that PPAR.gamma. ligands that are safe and effective drugs {e.g., Actos, Avandia) either do not induce apoptosis or only modestly induce apoptosis. Conversely, PPAR.gamma. ligands that have failed clinical development (e.g., Ciglitazonc; Day, C, Diabet. Med., 16: 179-192 (1999)) or that have been withdrawn from the market (e.g., Troglitazone (Rezulin)) due to hepatotoxicity are potent inducers of apoptosis. The methods of the invention also illustrate that suppression of gene expression and protein expression for several pro-inflammatory factors by some PPAR.gamma. ligands occurs as a consequence of apoptotic induction (i.e., apoptosis produces an anti-inflammatory response). The invention also provides biomarkers for cellular pathways and methods for stratifying patient groups according to their biomarker expression as well as biomarkers that discriminate safe and effective drugs from compounds that have acute toxicities. These biomarkers provide novel insights into the mechanism of action and toxicity for test compounds, including cell death, anti- inflammatory activity, hepatotoxicity, and carcinogenicity. The methods arc highly scalable and have broad application from discovery to the clinic, including compound prioritization, predictive pharmacology and toxicology; mechanism of action studies; and prognostic and diagnostic biomarker discovery.
L'invention combine un microréseau et une stratégie de criblage basée sur la cellule permettant une identification rapide de mécanismes possibles étayant la pharmacologie et la toxicologie de médicaments candidats. Les procédés de l'invention: (i) identifient des propriétés uniques relatives à l'apoptose et à la réponse anti-inflammatoire produite par différents ligands du PPAR? (récepteur gamma du proliférateur activé du péroxysome); (ii) montrent par exemple que les ligands du PPAR? sont des médicaments sûrs et efficaces (par exemple Actos et Avandia) ne produisant pas ou peu d'apoptose, ou qu'au contraire ces ligands ont connu des développements cliniques malheureux (par exemple Ciglitazonc; Day, C, Diabet. Med., 16: 179-192 (1999)) ou ont été retirés du marché (par exemple Troglitazone (Rezulin)) due à leur hépatotoxicité et qui sont de puissants inducteurs d'apoptose; et (iii) montrent également que la suppression de l'expression génique et protéique de plusieurs facteurs pro-inflammatoires par certains ligands du PPAR? sont une conséquence de l'induction de l'apoptose (c.-à-d. que l'apoptose produit une réponse anti-inflammatoire). L'invention porte sur des biomarqueurs des mécanismes cellulaires et des méthodes de stratification de groupes de patients en fonction de l'expression de leurs biomarqueurs, et sur des biomarqueurs reconnaissant les médicaments sûrs et efficaces parmi des composés de toxicité aiguë. Ces biomarqueurs permettent de nouveaux approfondissement des mécanismes d'action et de la toxicité de composés à l'essai dont la mort cellulaire, l'activité anti-inflammatoire, l'hépatotoxicité, et la carcinogénicité. Ces méthodes sont très scalables et ont de larges applications allant de la découverte à l'utilisation clinique, y compris la prioritisation, prédictive la pharmacologie et la toxicologie prédictives, l'étude des mécanismes d'action, et la découverte de biomarqueurs de pronostics et de diagnostics
Cheatham Richard Bentley
Henderson Barry S.
Cheatham Richard Bentley
Gowling & Henderson
Henderson Barry S.
Ribonomics Inc.
LandOfFree
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