Methods of making amino acids useful in preparing gnrh analogs

Details Methods of making amino acids useful in preparing gnrh analogs Methods of making amino acids useful in preparing gnrh analogs

C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 1/107 (2006.01) C07C 277/08 (2006.01) C07C 279/28 (2006.01) C07C 311/19 (2006.01) C07D 209/20 (2006.01) C07D 213/75 (2006.01) C07D 233/64 (2006.01) C07D 249/14 (2006.01) C07F 7/10 (2006.01) C07K 7/23 (2006.01)

Patent

CA 2165469

Methods of making unnatural amino acids which can be incorporated into peptides which either inhibit or promote the secre- tion of gonadotropins by the pituitary gland and inhibit the release of steroids by the go- nads which method comprises subjecting an .alpha.-amino acid having fomula (i), wherein j is 1, 2 or 3, to nitration conditions by form- ing a reaction mixture which includes said amino acid, concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid having at least about 2 moles of HNO3 for each mole of .alpha.-amino acid and maintaining said reaction mixture at a temperature of about 5 °C or below to cause said nitration to occur predominantly at the 4-position, reacting said 4NO2-substituted product with an appropriate reagent to add an amino-protecting group to said .alpha.-amino acid, treating said protected amino acid to hy- drogenate said substituted nitro moiety, and transform it to an amino moiety, and dissolv- ing said hydrogenated amino acid in a suitable solvent and reacting it with diphenylcyanocar- bonimidate to form a cyanoguanidino inter- mediate which is reactive with a nucleophylic moiety to produce a desired unnatural amino acid having formula (a) or formula (b).

L'invention concerne des procédés de préparation d'acides aminés non naturels qui peuvent être incorporés dans des peptides qui inhibent ou favorisent la sécrétion de gonadotropines par la glande pituitiare et qui inhibent la libération de stéroïdes par les gonades. Ce procédé consiste: à soumettre un acide aminé- alpha de la formule (i), où j est égal à 1, 2 ou 3, à des conditions de nitration par formation d'un mélange réactionnel qui contient ledit acide aminé, de l'acide sulfurique concentré et de l'acide nitrique concentré, présentant au moins environ 2 moles d'HNO3 pour chaque mole d'acide aminé- alpha ; et à maintenir ledit mélange réactionnel à une température d'environ au moins 5 DEG C, pour permettre à ladite nitration d'avoir lieu principalement en position 4, à faire réagir ledit produit substitué par NO2 en position 4 avec un réactif approprié pour ajouter un groupe amino-protecteur audit acide aminé- alpha , à traiter ledit acide aminé protégé pour hydrogéner ladite fraction nitro substituée et la transformer en une fraction amine, et à dissoudre ledit acide aminé hydrogéné dans un solvant approprié et le faire réagir avec du diphénylcyanocarbonimidate pour former un intermédiaire cyanoguanidino qui réagit avec une fraction nucléophile pour produire l'acide aminé non naturel souhaité ayant la formule (a) ou la formule (b).

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