C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/11 (2006.01) A61K 31/713 (2006.01) C07H 21/02 (2006.01)
Patent
CA 2715289
The invention relates to improved RNAi constructs and uses thereof. The construct has a double stranded region of 19-49 nucleotides, preferably 25, 26, or 27 nucleotides, and preferably blunt- ended. The construct has selective minimal modifications to confer an optimal balance of biological activity, toxicity, stability, and target gene specificity. For example, the sense strand may be modified (e.g., one or both ends of the sense strand is/are modified by four 2'-O-methyl groups), such that the construct is not cleaved by Dicer or other RNAse III, and the entire length of the antisense strand is loaded into RISC. In addition, the antisense strand may also be modified by 2'-O-methyl group at the 2nd 5'-end nucleotide to greatly reduce off-target silencing. The constructs of the invention largely avoids the interferon response and sequence- independent apoptosis in mammalian cells, exhibits better serum stability, and enhanced target specificity.
L'invention porte sur des produits de construction d'ARNi améliorés et sur leurs utilisations. Le produit de construction comporte une région double brin de 19 à 49 nucléotides, de préférence 25, 26 ou 27 nucléotides, et de préférence à extrémité franche. Le produit de construction présente des modifications minimales sélectives pour conférer un équilibre optimal d'activité biologique, de toxicité, de stabilité et de spécificité de gène cible. Par exemple, le brin sens peut être modifié (par exemple, une extrémité ou les deux extrémités du brin sens est/sont modifiées par quatre groupes 2'-O-méthyle), de telle sorte que le produit de construction n'est pas clivé par Dicer ou autre RNAse III, et la longueur entière du brin antisens est chargée dans RISC. De plus, le brin antisens peut également être modifié par un groupe 2'-O-méthyle au niveau du deuxième nucléotide de l'extrémité 5' pour réduire grandement un silençage hors cible. Les produits de construction de l'invention évitent largement la réponse d'un interféron et une apoptose indépendante de la séquence dans des cellules de mammifère, présentent une meilleure stabilité dans le sérum, et une spécificité de cible améliorée.
Kamens Joanne
Khvorova Anastasia
Pavco Pamela A.
Salomon William
Woolf Tod M.
Rxi Pharmaceuticals Corp.
Smart & Biggar
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1831267