C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/28 (2006.01) A61K 39/00 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) C07K 14/33 (2006.01) C07K 14/525 (2006.01) C07K 19/00 (2006.01) C12N 15/62 (2006.01) G01N 33/566 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2289476
A modified human TNF.alpha. molecule capable of raising neutralizing antibodies towards wild-type human TNF.alpha. following administration of said modified TNF.alpha. molecule to a human host, wherein at least one peptide fragment of the human TNF.alpha. molecule has been substituted by at least one peptide known to contain an immunodominant T cell epitope or a truncated form of said molecule containing an immunodominant epitope and one or both flanking regions of the human TNF.alpha. molecule comprising at least one TNF.alpha. B cell epitope, wherein the substitution introduces a substantial change in the amino acid sequence of the front .beta.-sheet, in any one of the connecting loops and/or in any one of the B', I or D strands of the back .beta.-sheet. The modified human TNF.alpha. molecules or DNA encoding them may be formulated as vaccines against TNF.alpha. optionally with pharmaceutically acceptable adjuvants, for the prevention or treatment of chronic inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel diseases, cancer, disseminated sclerosis, diabetes, psoriasis, osteoporosis or asthma. Human body fluids may be tested for the presence of TNF.alpha. by contact with a composition containing the modified TNF.alpha..
L'invention concerne une molécule TNF.alpha. humaine modifiée capable de provoquer la formation d'anticorps neutralisants dirigés contre la molécule TNF.alpha. humaine de type sauvage, à la suite de l'administration de cette molécule TNF.alpha. modifiée à un hôte humain. Au moins un fragment peptidique de la molécule TNF.alpha. humaine a été substitué par au moins un peptide connu en vue de contenir un épitope de lymphocyte T immunodominant ou une forme tronquée de ladite molécule contenant un épitope immunodominant et au moins une des deux régions latérales de la molécule TNF.alpha. humaine comprenant au moins un épitope de lymphocyte B TNF.alpha.. La substitution apporte une modification significative de la séquence d'acides aminés de la feuille .beta. avant, dans une quelconque des boucles de liaison et/ou dans un quelconque des brins B', I ou D de la feuille .beta. arrière. Les molécules TNF.alpha. humaines modifiées ou l'ADN les codant peuvent être formulés comme vaccins dirigés contre le facteur TNF.alpha. avec éventuellement des adjuvants pharmaceutiquement tolérables, pour traiter et prévenir des maladies inflammatoires chroniques, telles que la polyarthrite rhumatoïde et les maladies intestinales inflammatoires, le cancer, la sclérose en plaques, le diabète, le psoriasis, l'ostéoporose et l'asthme. On peut vérifier l'éventuelle présence du facteur TNF.alpha. dans les liquides organiques en les mettant en contact avec une composition contenant le facteur TNF.alpha. modifié.
Dalum Iben
Elsner Henrik
Jensen Martin Roland
Mouritsen Soren
Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/s
Ogilvy Renault Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
Pharmexa A/s
LandOfFree
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