Modulation of vascular healing by inhibition of leukocyte...

A - Human Necessities – 61 – K

Patent

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A61K 38/00 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C07K 16/28 (2006.01)

Patent

CA 2288198

Compounds that specifically inhibit or reduce leukocyte adhesion or function are useful to enhance vascular healing and lessen restenosis of blood vessels after revascularization, via angioplasty or bypass surgery, of diseased coronary, peripheral and cerebral arteries, and lessen stenosis or restenosis of surgically-placed bypass grafts and transplanted organs. Examples of these compounds are those which block cell surface integrins or their ligands, for example, the leukocyte integrin Mac-1 (CD11b/CD18, .alpha.M.beta.2). As demonstrated by the examples, both superficial and deep injury was significantly reduced with treatment using an antibody to Mac-1 compared to both saline controls and IgG controls. After balloon angioplasty (superficial injury) neointimal area was reduced nearly 70 %. The ratio of intimal:medial area, which is customarily used in balloon-injured experimental arteries to normalize for small normal variations in arterial size from one animal to another, was reduced over 75 %. After endovascular stent implantation (deep injury) neointimal area was reduced nearly 40 %. Extrapolated to humans, this reduction in the intimal thickening would reduce restenosis from occuring in approximately 30 % of patients to less than 10 % of patients.

Ces composés, inhibant de manière spécifique l'adhésion des leucocytes ou la fonction leucocytaire, ou bien les réduisant, sont efficaces s'agissant de stimuler le rétablissement vasculaire et de diminuer le risque de resténose des vaisseaux sanguins après une revascularisation, par angioplastie ou pontage, d'une artère coronaire ou d'artères périphériques et cérébrales malades, ainsi que pour diminuer les risques de sténose ou de resténose de greffes de pontage ou d'organes transplantés mis en place par voie chirurgicale. Au nombre de ces composés figurent ceux qui bloquent les intégrines en surface cellulaire ou leurs ligands, par exemple l'intégrine Mac-1 du leucocyte (CD11B/CD18, .alpha.M.beta.2). Comme le démontrent ces exemples, il est possible de bien mieux soigner des lésions superficielles comme des lésions profondes en faisant appel à un traitement faisant intervenir un anticorps à l'encontre de Mac-1 qu'en utilisant la méthode saline et celle des gamma-globulines. Après une angioplastie par ballonnet (lésion superficielle), il est ainsi possible de réduire la zone néointimale de près de 70 %. Le rapport zone de l'intima/zone médiane, traditionnellement utilisé pour des lésions artérielles expérimentales provoquées par ballonnet, afin de normaliser de légères variations des dimensions artérielles d'un animal à l'autre, se trouve abaissé de plus de 75 %. A la suite de l'implantation d'un extenseur intravasculaire (lésion profonde), la zone néointimale se trouve diminuée de près de 40 %. Appliquée à l'homme, cette réduction de l'épaississement devrait faire diminuer les risques de survenue de resténose, les faisant chuter de 30 % environ à 10 % des patients.

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