G - Physics – 06 – F
Patent
G - Physics
06
F
G06F 17/50 (2006.01) C07K 2/00 (2006.01) C07K 14/475 (2006.01) C07K 14/48 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01) G06F 19/00 (2006.01)
Patent
CA 2261922
The present invention relates to a computational method for identifying the bioactive conformations of peptide domains, in particular, the geometries of complexes of neurotrophins and their receptors. The bioactive conformation of the Nerve Growth Factor (NGF) amino and carboxyl termini (Trk binding domain) was determined. The complex of the NGF termini splits into two distinct regions: a rigid region (residues 9-11 and 112'-118') and a flexible loop (residues 1-8). The geometry of the rigid region, which is maintained by electrostatic interaction between Glu11 and Arg118', is conserved in active molecules only. The separation of the flexible loop from the rigid region is necessary in order to eliminate an influence of the loop on the biologically active conformation of the rigid region. The present invention also relates to a method for identifying and theoretically modelling specific receptor binding sites for Nerve Growth Factor (NGF) and Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) on their receptors, TrkA and TrkB, respectively. The present invention also relates to a method for identifying and theoretically modelling a receptor binding site for neurotrophins, such as NGF, BDNF, NT-3, and NT-4/5, of the common neurotrophin receptor p75NTR.
Cette invention a trait à une méthode de calcul aux fins de l'identification des conformations bioactives de domaines peptidiques et, notamment, de la géométrie de complexes de neurotrophines et de leurs récepteurs. La conformation bioactive des extrémités N-terminales et C-terminales du facteur de croissance nerveux (NGF) a été déterminée. Le complexe des extrémités terminales du NGF (domaine de fixation du récepteur tyrosine kinase (Trk)) se divise en deux régions distinctes: une région rigide (résidus 9 à 11 et 112' à 118') et une boucle souple (résidus 1 à 8). La géométrie de la région rigide, maintenue par interaction électrostatique entre Glu?11¿ et Arg?118¿, n'est préservée que dans des molécules actives. La séparation de la boucle flexible de la région rigide est nécessaire pour éliminer toute influence de la boucle sur la conformation biologiquement active de la région rigide. Cette invention a également trait à une méthode d'identification et de modélisation théorique de sites de fixation spécifiques de récepteur sur les récepteurs Trka et Trkb du facteur de croissance nerveux (NGF) et du facteur de croissance des nerfs dérivés du cerveau (BDNF), respectivement. Elle porte, de surcroît, sur une méthode d'identification et de modélisation théorique d'un site de fixation de récepteur pour neurotrophines, NGF, BDNF, NT-3 et NT-4/5, notamment, du récepteur commun de neurotrophine p75?NTR¿.
Riopelle Richard J.
Ross Gregory M.
Shamovsky Igor L.
Weaver Donald F.
Hill & Schumacher
Queen's University At Kingston
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1865326