C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/12 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2492313
The invention relates to a mutant prion protein (PrP), the globular domain of which comprises an engineered second disulfide bond in a similar position as in the human doppel protein (hDpl). In an embodiment, the prion protein has an engineered extra disulfide bond in the presumed 'factor X' binding epitope and is accommodated with slight, strictly localized conformational changes to inhibit prion propagation in human and animals. Also disclosed is the use of a mutant prion protein (PrP), the globular domain of which comprises at least one engineered additional disulfide bond in a similar position as in the human doppel protein, or fragments thereof for therapeutic treatment or for the manufacture of a medicament for therapeutic treatment of proteins causing disease after a conformational transition, e.g. Transmissible Spongiform Encephalopathy (TSE), variant forms of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), fatal familial insomnia (FFI), and Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome (GSS) in human. Further, the use of the PrP mutant protein for in vivo generation of disulfide mutants of prion proteins or fragments thereof is carried out in order to enable an intended ther-apy of TSE in animals, e.g. by somatic gene therapy with lentiviral vector, where TSE includes bovine spongiform encephalopathy (BSE), scrapie in sheep, feline spongiform encephalopathy (FSE), and chronic wasting disease (CWD) in elk and deer.
L'invention concerne une protéine prion mutante (PrP), dont le domaine globulaire comprend une seconde liaison disulfure génétiquement modifiée dans une position analogie à celle de la protéine double humaine (hDpl). Dans un mode de réalisation, la protéine prion comporte une liaison disulfure supplémentaire génétiquement modifiée dans l'épitope de liaison présumé du 'facteur X' et présente de légères modifications conformationnelles strictement localisées qui inhibent la propagation du prion dans l'homme et l'animal. L'invention concerne également une molécule prion mutante (PrP), dont le domaine globulaire comprend une liaison disulfure supplémentaire génétiquement modifiée dans une position semblable à celle de la protéine double humaine, ou des fragments de cette molécule, pour le traitement thérapeutique ou la fabrication d'un médicament destiné au traitement de protéines qui déclenchent une maladie après une transition post-transcriptionnelle, telle que l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST),des variantes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, l'insomnie familiale fatale, et le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker chez l'homme. Par ailleurs, l'utilisation de la protéine mutante PrP pour la production in vivo de mutants disulfure de protéines prions doit permettre la mise en place d'une thérapie pour des animaux atteints d'encéphalopathie spongiforme transmissible, notamment par thérapie génique somatique avec vecteur lentiviral, l'encéphalopathie spongiforme transmissible incluant l'encéphalopathie spongiforme bovine, la tremblante du mouton, l'encéphalopathie spongiforme féline et l'encéphalopathie des cervidés chez l'élan d'Amérique et le cerf.
Zahn Ralph
Eidgenoessische Technische Hochschule Zuerich
Marks & Clerk
LandOfFree
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