Neurofibrillary labels

A - Human Necessities – 61 – K

Patent

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Details

A61K 49/00 (2006.01) C07D 277/66 (2006.01) G01T 1/164 (2006.01)

Patent

CA 2440794

Disclosed are methods for determining the stage of neurofibrillary degeneration associated with a tauopathy in a subject believed to suffer from the disease, which methods comprise the steps of: (i) introducing into the subject a ligand capable of labelling aggregated paired helical filament (PHF) tau protein, (ii) determining the presence and/or amount of ligand bound to extracellular aggregated PHF tau in the medial temporal lobe of the brain of the subject, (iii) correlating the result of the determination made in (ii) with the extent of neurofibrillary degeneration in the subject. The methods can be used for pre-mortem diagnosis and staging of tauopathies such as Alzheimer's Disease. Preferred ligands include sulphonated-benzothiazole-like compounds and diaminophenothiazines. Novel ligands (e.g. sulphonated- benzothiazole-like compounds) are also provided. The method may also include the use of "blocking ligands" to block competing binding sites. In other aspects the invention provides in vitro methods for identifying ligands capable of labeling aggregated PHF tau protein, the methods comprising the steps of: (i) providing a first agent suspected of being capable of labeling aggregated PHF tau protein, (ii) contacting (a) a tau protein or a derivative thereof containing the tau core fragment bound to a solid phase so as to expose a high affinity tau capture site, with (b) a liquid phase tau protein or derivative thereof capable of binding to the solid phase tau protein or derivative, and (c) said selected first agent and (d) a second agent known to be tau-tau binding inhibitor, (iii) selecting first agent which fully or partially relieves the inhibition of binding of the liquid phase tau protein or derivative of (b) to the solid phase tau protein or derivative of (a) by the inhibitor (d). Ligands may also be tested to confirm that they are not themselves inhibitors.

L'invention concerne des procédés permettant de déterminer le stade de dégénérescence neurofibrillaire associé à une tauopathie chez un sujet supposé souffrir de la maladie. Ces procédés comprennent les étapes consistant: (i) à introduire chez le sujet un ligand capable de marquer des protéines tau en paires de filaments en hélices (PHF) agglomérées, (ii) à déterminer la présence et/ou la quantité de ligands liés aux protéines tau PHF agglomérées extracellulaires dans le lobe temporel médian du cerveau du sujet, (iii) à mettre en corrélation le résultat de la détermination effectuée dans (ii) avec l'étendue de la dégénérescence neurofibrillaire chez le sujet. Ces procédés peuvent être utilisés pour un diagnostic pre-mortem et une détermination des stades de tauopathies telles que la maladie d'Alzheimer. Les ligands préférés de cette invention comprennent des composés de type benzothiazole sulfoné et des diaminophénothiazines. L'invention concerne également de nouveaux ligands (par ex. des composés de type benzothiazole sulfoné). Ce procédé peut également comprendre l'utilisation de "ligands bloquants" pour bloquer des sites de liaison en concurrence. D'autres aspects de cette invention concernent des procédés in vitro pour identifier des ligands capables de marquer des protéines tau PHF agglomérées, ces procédés comprenant les étapes consistant: (i) à fournir un premier agent marqueur présumé des protéines tau PHF agglomérées, (ii) à mettre en contact (a) une protéine tau ou un dérivé de celle-ci contenant le fragment central de la protéine tau lié à une phase solide de manière à exposer un site de capture tau à affinité élevée, avec (b) une protéine tau ou un dérivé de celle-ci en phase liquide, capable de liaison avec la protéine tau ou un dérivé de celle-ci en phase solide, et (c) ledit premier agent choisi et (d) un second agent connu pour être un inhibiteur de la liaison protéine tau-protéine tau, (iii) à choisir un premier agent qui fait disparaître complètement ou partiellement l'inhibition de la liaison de la protéine tau ou d'un dérivé de celle-ci en phase liquide de (b) avec la protéine tau ou un dérivé de celle-ci en phase solide de (a) par l'inhibiteur (d). Des ligands peuvent également être testés pour confirmer qu'ils ne sont pas eux-mêmes des inhibiteurs.

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