A - Human Necessities – 01 – K
Patent
A - Human Necessities
01
K
A01K 67/027 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) A61K 49/00 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C12N 5/10 (2006.01) C12N 15/11 (2006.01) C12N 15/85 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2369156
The eukaryotic mRNA 5' cap structure is recognized by eIF4E, which plays an essential role in translational control and cell growth. Members of a family of proteins called eIF4E-binding proteins (4E-BPs) inhibit the activity of eIF4E and consequently repress translation. Following exposure of cells to hormones, cytokines and growth factors, 4E-BPs become hyperphosphorylated and dissociate from eIF4E, to relieve translation inhibition. The phosphorylation events leading to 4E-BP1 dissociation from eIF4E are mediated by the P13- kinase/FRAP/mTOR signaling pathway. The present study addresses the biological importance of 4E-BP1 in vivo by disrupting its gene in the mouse. Homozygous 4E-BP1 deficient mice are healthy and develop normally. However, they show an important decrease in white adipose tissue and blood glucose level, and the males show a decrease in total body weight and an increase in resting metabolic rate. Primary mouse embryo fibroblasts show accelerated cell growth and enhanced cap-dependent translation, coincident with an increase in eIF4E phosphorylation.
On reconnaît la structure de chapeau 5' de l'ARN messager à l'aide de eIF4E, qui joue un rôle essentiel dans le contrôle de la traduction et dans la croissance cellulaire. Les membres d'une famille de protéines appelés protéines de liaison à eIF4E (4E-BP) inhibent l'activité de eIF4E et, par conséquent, la traduction. Après l'exposition des cellules aux hormones, cytokines et facteurs de croissance, les 4E-BP sont hyperphosphorylées et se dissocient de eIF4E, afin d'atténuer l'inhibition de la traduction. Les événements de phosphorylation menant à la dissociation de 4E-BP1 de eIF4E sont induits par la voie de P13-kinase/FRAP/mTOR. La présente invention concerne l'importance biologique de 4E-BP1 in vivo en disloquant son gène dans la souris. Les souris homozygotes déficientes en 4E-BP1 sont en bonne santé et se développent normalement. Toutefois, elles présentent une diminution importante du tissu adipeux blanc et du taux de glucose sanguin alors que les mâles présentent une diminution du poids corporel total et une augmentation du taux métabolique au repos. Des fibroblastes d'embryon de souris primaire présentent une croissance cellulaire accélérée et une traduction dépendante de la structure en chapeau améliorée, coïncidant avec une augmentation de la phosphorylation de eIF4E.
Sonenberg Nahum
Tremblay Michel
Tsukiayama-Kohara Kyoko
Goudreau Gage Dubuc
University Mcgill
LandOfFree
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