C - Chemistry – Metallurgy – 07 – J
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
J
C07J 41/00 (2006.01) C07J 3/00 (2006.01) C07J 17/00 (2006.01) C07J 19/00 (2006.01) C07J 43/00 (2006.01)
Patent
CA 2182530
The present invention relates to oligosaccharide-containing 14-aminosteroid compounds and the pharmaceutically-acceptable acid salts or esters thereof of general formula (I), wherein: a) R1 is (i) COOR5, where R5 is hydrogen, a 1-6 carbon lower alkyl; a 1-6 carbon lower alkyl substituted by an amino group; an arylalkyl or heteroarylalkyl or a carbocyclic ring, or (ii) CHR6OH, where R6 is a hydrogen atom or 1-6 carbon lower alkyl group, or (iii) COR''', where R''' is hydrogen; 1-6 carbon lower alkyl; 1-6 carbon lower alkyl substituted amino; amino or dialkylamino; and b) R2 is - NR7R8, where R7 and R8, which may be the same or different, are hydrogen atoms or a 1-6 carbon lower alkyl; and e) R3 is (i) an oligosaccharide sugar residue having structure (II), where R9 is hydrogen; methyl; hydroxy, carboxy, acetoxy, arylalkyloxy; heteroarylalkyloxy or benzoxy; R10 is hydrogen; methyl; carboxy; acetoxy; arylalkyloxy; heteroarylalkyloxy; benzoxy or hydroxy; R11 is oxygen; wherein further when R11 is a substituent on the terminal monosaccharide sugar residue; R11 is OH; methyl; acetoxy; arylalkyloxy; heteroarylalkyloxy; and R12 is a hydrogen; methyl; methylhydroxymethyl; or acetoxymethyl; or (ii) an oligosaccharide sugar residue having structure (III), where R14 and R15, which may be the same or different, are hydrogen; 1-6 carbon lower alkyl; heteroarylalkyl; arylalkyl; heteroaryl or aryl; R17 can be hydrogen; hydroxy; acetoxy or benzoxy; R18 and R19 are hydroxy; acetoxy and benzoxy; or (iii) an oligosaccharide residue having structure (IV), where R14 and R15, which may be the same or different, are hydrogen; 1-6 carbon lower alkyl; heteroarylalkyl; arylalkyl; heteroaryl or aryl; R14a is oxygen; wherein further when R14a is a substituent on the terminal monosaccharide sugar residue; R14a must be hydroxy; methyl; acetoxy; arylalkyloxy or heteroarylalkyloxy; and d) R4 is (i) OH, or (ii) H, or (iii) OR13, where R13 is a monosaccharide sugar residue; acetoxy; benzoxy; arylalkyl or heteroarylalkyl; and e) Z is (i) -CH-, where a and b are single bonds, or (ii) =C, where either a or b is a double bond. The present invention also relates to a process for introducing an amino group at the 14-position on a steroid nucleus wherein said amino group is diasteroselectively introduced onto the 14-position of the steroid nucleus via an iodoisocyanate addition comprising the steps of: a) adding the iodoisocyanate to the 14-15 position double bond on the steroid nucleus; and b) dehalogenation; and c) isocyanate conversion to the amine moiety on the 14-position of the steroid nucleus.
L'invention concerne des composés 14-aminostéroïdes contenant un oligosaccharide ainsi que leurs sels ou esters d'acides pharmaceutiquement acceptables ayant la formule générale (I) dans laquelle: a) R1 représente (i) COOR5, où R5 représente hydrogène, un alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone; un alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone et substitué par un groupe amino; un arylalkyle ou un hétéroarylalkyle ou anneau carbocyclique, ou (ii) CHR6OH, où R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou (iii) COR''', où R''' représente hydrogène; un alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone; un alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone substitué amino; amino ou dialkylamino; et b) R2 représente -NR7R8, où R7 et R8, pouvant être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou un alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone; et c) R3 représente (i) un reste de sucre d'oligosaccharide ayant la structure (II) dans laquelle R9 représente hydrogène; méthyle; hydroxy; carboxy; acétoxy; arylalkyloxy; hétéroarylakyloxy ou benzoxy; R10 représente hydrogène; méthyle; carboxy; acétoxy; arylalkyloxy; hétéroarylalkyloxy; benzoxy ou hydroxy; R11 représente oxygène; et lorsque R11 est un substituant sur le reste de sucre monosaccharide terminal alors il représente OH; méthyle; acétoxy; arylalkyloxy; hétéroarylalkyloxy; et R12 représente hydrogène; méthyle; méthylhydroxyméthyle; ou acétoxyméthyle; ou (ii) un reste de sucre d'oligosaccharide ayant la structure (III) dans laquelle R14 et R15, pouvant être identiques ou différents, représentent hydrogène; alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroarylalkyle; arylalkyle; hétéroaryle ou aryle; R17 peut représenter hydrogène; hydroxy; acétoxy ou benzoxy; R18 et R19 représentent hydroxy; acétoxy et benzoxy; ou (iii) un reste d'oliosaccharide ayant la structure (IV) dans laquelle R14 et R15, pouvant être identiques ou différents, représentent hydrogène; alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroarylalkyle; arylalkyle; hétéroaryle ou aryle; R14a représente oxygène; en outre, lorsque R14a est un substituant sur le reste de sucre monosaccharide terminal il doit représenter alors hydroxy; méthyle; acétoxy; arylalkyloxy ou hétéroarylalkyloxy; et d) R4 représente (i) OH, ou (ii) H, ou (iii) OR13, où R13 est un reste de sucre monosaccharide; acétoxy; benzoxy; arylalkyle ou hétéroarylalkyle; et e) Z représente (i) -CH-, où a et b sont des liaisons simples, ou (ii) =C, où soit a soit b est une liaison double. La présente invention concerne également un procédé d'introduction d'un groupe amino en position 14 sur le noyau stéroïde, ce groupe amino étant introduit de manière diastéréosélective sur la position 14 du noyau stéroïde via une addition de iodoisocyanate comprenant les étapes suivantes: a) addition du iodoisocyanate sur la liaison double en position 14 et 15 du noyau stéroïde; b) déhalogénation; et c) conversion de l'isocyanate en une fraction amine sur la position 14 du noyau stéroïde.
Dybas Paul Michael
Johnson Roland Norman
Liu Song
Muth Randy Stuart
Portlock David Edward
Dimock Stratton Llp
The Procter & Gamble Company
LandOfFree
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