Novel peptides for heparin and low molecular weight heparin...

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C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 14/46 (2006.01) A61K 38/16 (2006.01) C07K 7/08 (2006.01) C07K 14/00 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)

Patent

CA 2176375

Less toxic agents for reversal of heparin or low molecular weight heparin anticoagulation which are synthetic protamine-like polycationic peptides having a total cationic charge which is less than that of n-protamine. In preferred embodiments, arginine residues of n-protamine are replaced with lysine residues for ease of manufacture. Selective positively charged arginine residues have been replaced with an uncharged amino acid residue or its analog, such as glycine or glutamine, in order to reduce the total cationic charge on the polycationic peptide to the range of about [+14] to [+18], preferably [+16] to [+18]. In specific embodiments, there are sequences of 29 and 32 amino acid residues wherein 4 to 5 clusters of 2 to 4 positively charged amino acids are separated by 2 to 6 neutral amino acids. The C-terminus and the N-terminus can be modified to mitigate against in vivo degradation by carboxypeptidases and aminopeptidases. Another modification, specifically use of .alpha.-helix forming amino acids, such as glutamic acid, further promotes anticoagulation reversal.

Agents de moindre toxicité de réversion de l'anticoagulation par l'héparine ou l'héparine de faible poids moléculaire. Il s'agit de peptides polycationiques de synthèse, du genre protamine, présentant une charge cationique totale inférieure à celle de la n-protamine. Dans les réalisations préférées, les résidus arginine de la n-protamine ont été remplacés par des résidus lysine pour simplifier la production. Des résidus arginine sélectifs à charge positive ont été remplacés par un résidu acide aminé non chargé ou son analogue, tel que la glycine ou la glutamine, de façon à réduire la charge cationique totale du peptide polycationique jusqu'à atteindre une valeur comprise entre [+14] et [+18] et de préférence entre [+16] et [+18]. Dans des réalisations spécifiques, il y a des séquences de 29 et 32 résidus d'acides aminés où 4 à 5 amas de 2 à 4 acides aminés chargés positivement sont séparés par 2 à 6 acides aminés neutres. Les terminaisons C et N peuvent être modifiées pour atténuer la dégradation in vivo par les carboxypeptidases et les aminopeptidases. Il existe une autre modification favorisant la réversion de l'anticoagulation consistant dans l'utilisation spécifique d'acides aminés en hélice .alpha., tels que l'acide glutamique.

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