C - Chemistry – Metallurgy – 07 – H
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
H
C07H 19/20 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01) C07F 9/6571 (2006.01) C07F 9/6574 (2006.01) C07H 19/10 (2006.01) C07H 19/207 (2006.01)
Patent
CA 2322487
Prodrugs of formula (I), their uses, their intermediates, and their method of manufacture are described, wherein V is selected from the group consisting of -H, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl, 1-alkynyl, and -R9; or together V and Z are connected via 3-5 atoms to form a cyclic group, optionally containing 1 heteroatom, substituted with hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy attached to a carbon atom that is three atoms from an oxygen attached to the phosphorus; or together V and Z are connected via 3-5 atoms to form a cyclic group, optionally containing 1 heteroatom, that is fused to an aryl group at the beta and gamma position to the oxygen attached to the phosphorus; or together V and W are connected via 3 carbon atoms to form an optionally substituted cyclic group containing 6 carbon atoms and substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, alkylthiocarbonyloxy, and aryloxycarbonyloxy, attached to a carbon atom that is three atoms from an oxygen attached to the phosphorus; W and W' are independently selected from the group consisting of -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1- alkenyl, 1-alkynyl, and -R9; Z is selected from the group consisting of -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, - CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2aryl, -CH(aryl)OH, -CH(CH-CR2 2)OH, -CH(C.ident.CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, - OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHaryl, -(CH2)p-OR2, and -(CH2)p-SR2; R2 is an R3 or -H; R3 is selected from the group consisting of alkyl, aryl, aralkyl, and alicyclic; and R9 is selected from the group consisting of alkyl, aralkyl, and alicyclic; p is an integer from 2 to 3; with the provisos that a) V, Z, W, and W' are not all -H; and b) when z is -R2, then at least one of V and W is not -H, or -R9; and M is selected from the group that attached to PO3 2-, P2O6 3-, or P3O9 4- is biologically active in vivo, and that is attached to the phosphorus in formula (I) via a carbon, oxygen, or nitrogen atom; and pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof.
L'invention concerne des promédicaments de formule (I), leurs utilisations, leurs intermédiaires et leur procédé de fabrication. Dans ladite formule (I), V est choisi dans le groupe contenant -H, alkyle, aralkyle, alicyclique, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, 1-alcényle, 1-alkynyle et -R?9¿; ou, conjointement, V et Z sont reliés par 3 à 5 atomes de sorte qu'une groupe cyclique soit formé, contenant éventuellement 1 hétéroatome, substitué par hydroxy, acyloxy, alcoxycarbonyloxy, ou arylcarboxycarbonyloxy fixé à un atome de carbone, trois atomes d'oxygène étant fixés au phosphore; ou conjointement, V et Z sont reliés par 3 à 5 atomes de sorte qu'un groupe cyclique soit formé, contenant éventuellement 1 hétéroatome qui est condensé à un groupe aryle en position bêta et gamma à l'oxygène fixé au phosphore; ou, conjointement, V et W sont reliés par 3 atomes de carbone de sorte que soit formé un groupe cyclique éventuellement substitué, contenant 6 atomes de carbone et substitué par un substituant choisi dans le groupe formé d'hydroxy, acyloxy, alcoxycarbonyloxy, alkylthiocarbonyloxy et aryloxycarbonyloxy, lié à un atome de carbone, trois atomes d'oxygène étant fixés au phosphore; W et W' sont choisis indépendamment dans le groupe constitué de -H, alkyle, aralkyle, alicyclique, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, 1-alcényle, 1-alkynyle, et -R?9¿; Z est choisi dans le groupe constitué de -CHR?2¿OH, -CHR?2¿OC(O)R?3¿, -CHR?2¿OC(S)R?3¿, -CHR?2¿OC(S)OR?3¿, CHR?2¿OC(O)SR?3¿, -CHR?2¿OCO¿2?R?3¿, OR?2¿, -SR?2¿, -CHR?2¿N¿3?, -CH¿2?aryle, -CH(aryl)OH, -CH(CH=CR?2¿¿2?)OH, -CH(C~CR?2¿)OH, -R?2¿, -NR?2¿¿2?, -OCOR?3¿, -OCO¿2?R?3¿, -SCOR?3¿, -SCO¿2?R?3¿, -NHCOR?2¿, -NHCO¿2?R?3¿, -CH¿2?NHaryle, -(CH¿2?)¿p?-OR?2¿, et -(CH¿2?)¿p?-SR?2¿; R?2¿ représente R?3¿ ou -H; R?3¿ est choisi dans le groupe constitué d'alkyle, aryle, aralkyle et alicyclique; et R?9¿ est choisi dans le groupe constitué d'alkyle, aralkyle et alicyclique; p vaut un entier de 2 à 3; à condition que: a) V, Z, W et W' ne représentent pas tous -H; et b) lorsque Z représente -R?2¿, au moins V ou W ne représente pas -H, ou R?9¿; M est choisi dans le groupe fixé à PO¿3??2-¿, P¿2?O¿6??3-¿, ou P¿3?O¿9??4-¿ est biologiquement actif in vivo, et est attaché au phosphore de la formule I par un atome de carbone, d'oxygène ou d'azote. L'invention porte aussi sur des promédicaments et des sels de ceux-ci, acceptables au plan pharmaceutique.
Erion Mark D.
Reddy K. Raja
Robinson Edward D.
Metabasis Therapeutics Inc.
Smart & Biggar
LandOfFree
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