Pharmaceutical composition

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A - Human Necessities

61

K

A61K 31/19 (2006.01) A61K 31/444 (2006.01)

Patent

CA 2720396

A pharmaceutically-acceptable modulator of the regulation or perturbation of the structure, expres-sion, and/or activity of at least one enzyme and/or enzyme complex, or subunit thereof, such as via the altered mito-chondrial energy metabolism of the pyruvate dehydroge-nase (PDH) complex of warm-blooded animals, including humans, and methods of use thereof, comprises an effec-tive amount of at least one lipoic acid derivative and at least one pharmaceutically-acceptable carrier thereof to af-fect the complex's phosphorylation state. By increasing PDH kinase activity and/or decreasing PDH phosphatase activity, the modulator prevents the detoxification anaero-bic glycolytic toxic metabolites through inhibition of the activity of the PDH complex's El a subunit, obliging in-creased mitochondrial oxidative phosphorylation activity. As cells characterized by hyperproliferation, such as tumor cells, cannot also generate acetyl-CoA and NADH because of the modulator's additional action in inhibiting the action of the PDH complex's E2 subunit, the mitochondrial mem-brane polarization is lost, facilitating cell death.

La présente invention concerne un modulateur pharmaceutiquement acceptable de la régulation ou de la perturbation de la structure, de lexpression, et/ou de lactivité dau moins une enzyme et/ou dun complexe denzymes, ou dune sous-unité de celle-ci, par exemple via la modification du métabolisme de lénergie mitochondriale du complexe de la pyruvate-déshydrogénase (PDH) danimaux à sang chaud, y compris dhumains. Linvention concerne également des procédés dutilisation dudit modulateur. Ce modulateur comprend une quantité efficace dau moins un dérivé dacide lipoïque et au moins un vecteur pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui se répercutent sur létat de phosphorylation du complexe. En augmentant lactivité de la kinase PDH et/ou en diminuant lactivité de la phosphatase de PDH, le modulateur empêche la détoxification des métabolites toxiques glycolytiques anaérobiques par linhibition de lactivité de la sous-unité El a du complexe PDH; ceci entraîne laugmentation de lactivité de phosphorylation par oxydation mitochondriale. Comme les cellules caractérisées par lhyperprolifération, telles que les cellules tumorales, ne peuvent pas générer dacétyle-CoA et de NADH en raison de laction supplémentaire du modulateur dans linhibition de laction de la sous-unité E2 du complexe PDH, la polarisation de la membrane est perdue, ce qui facilite la mort cellulaire.

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