C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 495/04 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07D 493/04 (2006.01)
Patent
CA 2651136
Fused pyrimidines of formula (I): wherein A represents a thiophene or furan ring; n is 0, 1 or 2; R1 is a group of formula: wherein m is 0 or 1; R30 is H or C1-C6 alkyl; R4 and R5 form, together with the N atom to which they are attached, a 5- or 6- membered saturated N-containing heterocyclic group which includes 0 or 1 additional heteroatoms selected from N, S and O, which may be fused to a benzene ring and which is unsubstituted or substituted; or one of R4 and R5 is alkyl and the other is a 5- or 6-membered saturated N-containing heterocyclic group as defined above or an alkyl group which is substituted by a 5- or 6-membered saturated N-containing heterocyclic group as defined above; R2 is a heteroaryl group which contains I5 2, 3 or 4 ring nitrogen atoms and 0,1 or 2 additional heteroatoms selected from O, N and S, which group is monocyclic or bicyclic and which is unsubstituted or substituted; and R3 is selected from: (a) a group of the following formula: wherein B is a phenyl ring which is unsubstituted or substituted and Z is selected from H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, - (CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, - NRS(O) mR, -RC(O)N(R)2, CN, halogen and -NO2, wherein each R is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C3 - C10 cycloalkyl and a 5- to 12-membered aryl or heteroaryl group, the group being unsubstituted or substituted, m is 1 or 2 and q is 0, 1 or 2; (b) a heteroaryl group which contains 1, 2, 3 or 4 ring nitrogen atoms and 0, 1 or 2 additional heteroatoms selected from O and S, which group is monocyclic or bicyclic and which is unsubstituted or substituted; and (c) a group comprising a benzene ring which is unsubstituted or substituted and which is fused to a heteroaryl group as defined above; and the pharmaceutically acceptable salt thereof have activity as inhibitors of PBK and may thus be used to treat diseases and disorders arising from abnormal cell growth, function or behaviour associated with PI3 kinase such as cancer, immune disorders, cardiovascular disease, viral infection, inflammation, metabolism/endocrine disorders and neurological disorders. Processes for synthesizing the compounds are also described.
La présente invention concerne des pyrimidines fusionnées représentées par la formule (I) : dans laquelle A représente un noyau thiophène ou furane, n est égal à 0, 1 ou 2, R1 est un groupe représenté par la formule : sachant que m est 0 ou 1; R30 est H ou C1-C6 alkyl; R4 et R5 forment, ensemble avec l'atome N auquel ils sont joints, un groupe hétérocylique contenant un atome N saturé à 5 ou 6 membres qui comprend 0 ou 1 hétéroatomes supplémentaires sélectionnés dans N, S et O, qui peuvent être fusionnés à un anneau de benzène non substitué ou substitué; ou un des R4 et R5 est de l'alkyle et l'autre est un groupe hétérocyclique contenant un atome N saturé à 6 ou 6 membres comme défini ci-dessous ou un groupe alkyle qui est substitué par un groupe hétérocyclique contenant un atome N saturé à 5 ou 6 membres comme défini ci-dessus; R2 est un groupe hétéroaryle qui contient des atomes de nitrogène I5 à 2, 3 ou 4 anneaux et 0, 1 ou 2 hétéroatomes complémentaires sélectionnés à partir de O, N et S, quel groupe est monocyclique ou bicyclique et lequel est substitué ou non substitué, et R3 est sélectionné à partir de : (a) un groupe représenté par la formule suivante : où B est un anneau de phényle non substitué ou substitué et Z est sélectionné à partir de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, - (CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, - NRS(O)mR, -RC(O)N(R)2. CN, halogène et -NO2, sachant que chaque R est sélectionné indépendamment à partir de H, C1-C6 alkyle, C3 - C10 cycloalkyle et un groupe d'aryle ou d'hétéroaryle de 5 à 12 membres, le groupe étant non substitué ou substitué, m est 1 ou 2 et q est O, 1 ou 2; (b) un groupe hétéroaryle qui contient des atomes de nitrogène à 1, 2, 3 ou 4 anneaux et 0, 1 or 2 hétéroatomes supplémentaires sélectionnés à partir de O et S, quel groupe est monocyclique ou bicyclique et quel groupe est non substitué ou substitué et (c), un groupe comprenant un anneau de benzène qui est non substitué ou substitué et qui est fusionné à un groupe hétéroaryle comme défini ci-dessus; et un sel pharmaceutiquement acceptable dérivé ayant une activité en tant qu'inhibiteurs de PI3K et qui peuvent donc être utilisés pour traiter des maladies et des troubles engendrés par la croissance de cellules anormales, une fonction ou un comportement associé à la kinase PI3 du type cancer, troubles immunitaires, maladie cardio-vasculaire, infection virale, inflammation, troubles métaboliques/endocriniens et troubles neurologiques. Des procédés de synthèse de ces composés sont également décrits.
Chuckowree Irina S.
Folkes Adrian J.
Goldsmith Paul
Hancox Timothy C.
Shuttleworth Stephen J.
F. Hoffmann-La Roche Ag
Ogilvy Renault Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1527896