C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 519/00 (2006.01) A61K 31/37 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61K 31/555 (2006.01) A61K 41/00 (2006.01) C07D 487/22 (2006.01) C07D 493/04 (2006.01) C07F 1/08 (2006.01) C07F 3/00 (2006.01) C07F 5/00 (2006.01) C07F 13/00 (2006.01) C07F 15/02 (2006.01) C09B 47/04 (2006.01)
Patent
CA 2227808
A broad class of photosensitive compounds having enhanced in vivo target tissue selectivity and versatility in photodynamic therapy. Many furocoumarin compounds, such as psoralens, exhibit cytostatic activity when photoactivated but exhibit little in vivo specificity for selectively accumulating in any particular target tissue such as atheromatous plaques. Reactive Oxygen Producing Photosensitizers ("ROPPs") are photoactivatable compounds having an affinity for hyperproliferating cells (such as atheromatous plaque cells), which when photoactivated, produce cytotoxic reaction products. The photoactivity of a ROPP, such as a porphyrin, may be reduced by metalating the porphyrin while the selective affinity of the metalized ROPP for hyperproliferating tissue remains substantially unchanged. By linking a furocoumarin compound to a ROPP to form a F-ROPP, the cytostatic properties of the furocoumarin portion of the F-ROPP can be exploited while the selective affinity of the ROPP portion of the compound for hyperproliferating cells such as atheromatous plaque provides enhanced tissue selectivity without cytotoxicity. In vivo, certain F-ROPPs may be forced to selectively accumulate in a target tissue by illuminating only the target tissue with light having a wavelength operable for photoactivating the F portion of the F-ROPP thereby causing the F-ROPP to either form a monoadduct with or cross-link the cellular DNA in the target tissue. Light of a second wavelength can then be delivered to the target tissue to photoactivate the ROPP portion causing further interference with cellular activity.
Large classe de composés photosensibles présentant une sélectivité de tissu cible in vivo renforcée et une polyvalence en traitement photodynamique. De nombreux composés de furocoumarine, tels que les psoralènes, présentent une activité cytostatique lorsqu'ils sont photoactivés mais présentent peu de spécificité in vivo leur permettant de s'accumuler sélectivement sur un tissu cible particulier quelconque, par exemple les plaques athéromateuses. Les photosensibilisateurs à production d'oxygène réactifs ("ROPP") sont des composés photoactivables présentant une affinité pour les cellules à hyperprolifération (telles que les cellules de plaques athéromateuses), qui, une fois photoactivés, produisent des produits de réaction cytotoxiques. La photoactivité d'un ROPP, tel qu'une porphyrine, peut être réduite par métallation de la porphyrine alors que l'affinité sélective du ROPP métallisé pour le tissu à hyperprolifération reste sensiblement inchangée. En liant un composé de furocoumarine à un ROPP pour former un F-ROPP, on peut exploiter les propriétés cytostatiques de la partie furocoumarine du F-ROPP en gardant l'avantage de l'affinité sélective de la partie ROPP du composé pour les cellules à hyperprolifération, telles que les cellules de plaques athéromateuses, qui permet une sélectivité de tissu renforcée sans cytotoxicité. In vivo, on peut forcer certains F-ROPP à s'accumuler sélectivement dans un tissu cible en éclairant le tissu cible exclusivement avec une lumière dont la longueur d'onde correspond à la photoactivation de la partie F du F-ROPP, ce qui fait que le F-ROPP, soit forme un monoadduit avec l'ADN cellulaire du tissu cible, soit réticule celui-ci. Une lumière ayant une deuxième longueur d'onde peut alors être appliquée au tissu cible pour photoactiver la partie ROPP, ce qui crée un autre obstacle à l'activité cellulaire.
Morgan Alan R.
Narciso Hugh L.
Robinson Byron
Miravant Pharmaceuticals Inc.
Smart & Biggar
LandOfFree
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