C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 211/18 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) C07D 207/40 (2006.01) C07D 207/416 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01)
Patent
CA 2429258
The invention is directed to inhibition of p38-.alpha. kinase using compounds of the formula (1) and the pharmaceutically acceptable salts thereof, or a pharmaceutical composition thereof, wherein: Ar1 is an aryl group substituted with 0-5 non-interfering substituents, wherein two adjacent noninterfering substituents can form a fused aromatic or nonaromatic ring; L1 and L2 are linkers; each R1 is independently a noninterfering substitutent; Z1 is CR2 or N wherein R2 is hydrogen or a noninterfering substituent; m is 0-4; each of n and p is an integer from 0-2 wherein the some of n and p is 0-3; Ar2 is a substantially planar, monocyclic or polycyclic aromatic moiety having one or more optional ring heteroatoms, said moiety being optionally substituted with one or more optional ring heteroatoms, said moiety being optionally substituted with one or more non-interfering substituents, two or more of which may form a fused ring; Z is W1-COXjY wherein Y is COR3 or an isotere thereof; R3 is a noninterfering substituent, each of W and X is a spacer of 2- 6 .ANG., and each of i and j is independently 0 or 1; wherein the smallest number of covalent bonds is the compound separating the atom of Ar1 bonded to L2 to the atom of Ar2 bonded to L1 is at least 6, where each of said bonds has a bond length of 1.2 to 2.0 angstroms; and/or wherein the distance in space between the atom of Ar1 bonded to L2 and the atom of Ar2 bonded to L1 is 4.5- 24 angstroms; with the proviso that the protion of the compound represented by Ar2-Z is not formula (2) wherein formula (3) represents a singel or double bond; n is 0-3; one Z2 is CA or CRA and the other is CR, CR2, NR or N; A is Wi- COXjY wherein Y is COR or an isostere thereof, each of W and X is a spacer of 2-6.ANG., and each of i and j is independently 0 ot 1; Z3 is NR or O; and each R independently hydrogen or a mominterfering substituent.
La présente invention concerne l'inhibition de la kinase p38-.alpha. effectuée à l'aide de composés représentés par la formule (I) ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou d'une composition pharmaceutique renfermant ces derniers. Dans la formule (I), Ar?1¿ représente un groupe aryle substitué par 0 à 5 substituants non interférants, tels qu'au moins deux substituants non interférants adjacents peuvent former un anneau fusionné aromatique ou non aromatique; L?1¿ et L?2¿ représentent des éléments de liaison; chaque R1 représente indépendamment un substituant non interférant ; Z?1¿ représente CR?2¿ ou N, où R?2¿ représente hydrogène ou un substituant non interférant; m est compris entre 0 et 4 ; chaque n et chaque p représentent un entier compris entre 0 et 2, la somme de n et de p étant comprise entre 0 et 3 ; Ar?2¿ représente une fraction aromatique monocyclique ou polycyclique sensiblement plane comprenant un ou plusieurs hétéroatomes optionnels sur le noyau, ladite fraction étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants non interférants, dont au moins deux peuvent former un anneau fusionné ; Z représente W¿I?-COX¿j?Y où Y représente COR?3¿ ou un isostère de ce dernier ; R?3¿ représente un substituant non interférant, W et X représentent chacun un espaceur de 2 à 6 .ANG., et i et j représentent chacun 0 ou 1 ; le plus petit nombre de liaisons covalentes dans le composé qui séparent l'atome de Ar?1¿ lié à L?2¿ de l'atome de Ar?2¿ lié à L?1¿ est au moins égal à 6, chacune de ces liaisons ayant une longueur comprise entre 1,2 et 2,0 angströms ; et/ou la distance dans l'espace entre l'atome de Ar?1¿ lié à L?2¿ et l'atome de Ar?2¿ lié à L?1¿ est comprise entre 4,5 et 24 angströms ; à condition que la partie du composé représentée par Ar?2¿-Z ne soit pas représentée par la formule (II) dans laquelle le trait continu et en pointillé représente une liaison simple ou une liaison double ; n est compris entre 0 et 3 ; un? ¿Z?2¿ représente CA ou CRA alors que l'autre représente CR, CR¿2?, NR ou N; A représente -W¿I?-COX¿j?Y où Y représente COR ou un isostère de ce dernier, W et X représentent chacun un espaceur de 2 à 6 .ANG., et i et j représentent chacun indépendamment 0 ou 1; Z?3¿ représente NR ou O; et chaque R représente indépendamment hydrogène ou un substituant non interférant. Formules (I) (II)
Dugar Sundeep
Luedtke Gregory
Mavunkel Babu
Mcenroe Glenn
Tan Xuefei
Fetherstonhaugh & Co.
Scios Inc.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1580621