Pokeweed antiviral protein polypeptides with antiviral activity

Details Pokeweed antiviral protein polypeptides with antiviral activity Pokeweed antiviral protein polypeptides with antiviral activity

C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 14/415 (2006.01) A61K 38/16 (2006.01) A61P 31/18 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)

Patent

CA 2489645

A molecular model of pokeweed antiviral protein (PAP)-RNA interactions was used to rationally engineer FLP-102 (151AA152) and FLP-105 (191AG192) as nontoxic PAP proteins with potent anti-HIV activity. FLP-102 and FLP-105 have been produced in E. coli and tested both in vitro as well as in vivo. These proteins depurinate HIV-1 RNA much better than ribosomal RNA and are more potent anti-HIV agents than native PAP or recombinant wild-type PAP. They are substantially less toxic than native PAP in BALB/c mice and exhibit potent in vivo activity against genotypically and phenotypically NRTI-resistant HIV-1 in a surrogate Hu-PBL-SLID mouse model of human AIDS. Rationally engineered nontoxic recombinant PAP proteins such as FLP-102 and FLP-105 may provide the basis for effective salvage therapies for patients harboring highly drug resistant strains of HIV-1. The documented in vitro potency of FLP-102 and FLP- 105, their in vivo antiretroviral activity in HIV-infected Hu-PBL SCID mice, and their favorable toxicity profile in BALB/c mice warrant the further development of these promising new biotherapeutic agents.

L'invention concerne un modèle moléculaire d'interactions entre ARN et protéine antivirale de phytolaque (PAP) pour mettre au point de manière rationnelle des FLP-102 (?151¿AA?152¿) et FLP-105 (?191¿AG?192¿) en tant que protéines PAP non toxiques à activité anti-VIH efficace. FLP-102 et FLP-105 ont été produits dans E. coli et testés à la fois in vitro et in vivo. Ces protéines assurent une bien meilleure dépurination de l'ARN du VIH-1 que l'ARN ribosomique et ce sont des agents anti-VIH plus efficaces que le PAP natif ou que le PAP de type sauvage recombinant. Elles sont sensiblement moins toxiques que le PAP natif chez les souris BALB/c et elles présentent une activité efficace in vivo contre le VIH-1 génotypiquement et phénotypiquement résistant aux NRTI dans un modèle de souris Hu-PBL-SCID substitut du SIDA humain. Des protéines PAP recombinantes non toxiques et mises au point de manière rationnelle telles que les FLP-102 et FLP-105 peuvent constituer la base de thérapies de sauvetage efficaces pour des patients hébergeant des souches de VIH-1 hautement résistantes aux médicaments. L'efficacité documentée in vitro des FLP-102 et FLP-105, leur activité antirétrovirale in vivo chez des souris Hu-PBL SCID infectées par le VIH, et leur profil de toxicité favorable chez des souris BALB/c sont autant de raisons pour que ces nouveaux agents biothérapeutiques prometteurs soient développés à l'avenir.

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