C - Chemistry – Metallurgy – 08 – G
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
08
G
C08G 65/329 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01)
Patent
CA 2312975
The present invention is directed to double prodrugs containing polymeric- based transport forms. These polymeric prodrugs are preferably of formula (I) wherein: L1 is a bifunctional linking moiety; in formula (a) B is H, a leaving group, a residue of an amine-containing moiety, or a residue of a hydroxyl- containing moiety; Y1-4 are independently O, S, or NR12; R1, R4, R9, R10 and R12, are independently selected from the group consisting of hydrogen C1-6 alkyls, C3-12 branched alkyls, C3-8 cycloalkyls, C1-6 substituted alkyls, C3-8 substituted cycloalkyls, aryls, substituted aryls, aralkyls, C1-6 heteroalkyls, substituted C1-6 heteroalkyls; R2, R3, R5 and R6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyls, C1- 6 alkoxy, phenoxy, C1-8 heteroalkyls, C1-8 heteroalkoxy, substituted C1-6 alkyls, C3-8 cycloalkyls, C3-8 substituted cycloalkyls, aryls, substituted aryls, aralkyls, halo-, nitro-, cyano-, carboxy-, C1-6 carboxyalkyls and C1-6 alkyl carbonyls; Ar is a moiety which when included in Formula (I) forms a multi-substituted aromatic hydrocarbon or a multi-substituted heterocyclic group; (m), (r), (s), (t), (u) and (v) are independently zero or one; (p) is zero or a positive integer; and R11 is a substantially non-antigenic polymer. The first prodrug is generated when the polymeric portion of the double prodrug is cleaved and the parent molecule is generated rapidly thereafter in vivo, preferably as a result of a 1,6 or 1,4 benzyl elimination-reaction. Methods of preparing the compounds and methods of treatment are also disclosed.
L'invention concerne des prodrogues doubles contenant des formes de transport à base de polymères. Ces prodrogues polymériques présentent, de préférence, la formule (I) dans laquelle L¿1? est une fraction de liaison bifonctionnelle; dans la formule (a) B étant H, un groupe partant, un résidu d'une fraction contenant amine, ou un résidu d'une fraction contenant hydroxy; Y¿1-4? sont, indépendamment O, S ou NR¿12?; R¿1?, R¿4?, R¿9?, R¿10? et R¿12? sont, indépendamment, sélectionnés dans le groupe constitué par hydrogène, alkyles C¿1-6?, alkyles ramifiés C¿3-12?, cycloalkyles C¿3-8?, alkyles substitués C¿1-6?, cycloalkyles substitués C¿3-8?, aryles, aryles substitués, aralkyles, hétéroalkyles C¿1-6?, hétéroalkyles substitués C¿1-6?; R¿2?, R¿3?, R¿5?, et R¿6? sont, indépendamment, sélectionnés dans le groupe constitué par hydrogène, alkyles C¿1-6?, alkcoxy C¿1-6?, phénoxy, hétéroalkyles C¿1-8?, hétéroalkcoxy C¿1-8?, alkyles substitués C¿1-6?, cycloalkyles C¿3-8?, cycloalkyles substitués C¿3-8?, aryles, aryles substitués, aralkyles, halo-, nitro-, cyano-, carboxy-, carboxyalkyles C¿1-6? et carbonylalkyles C¿1-6?; Ar est une fraction qui, lorsqu'elle est comprise dans la formule (I), forme un hydrocarbure aromatique multisubstitué ou un groupe hétérocyclique multisubstitué; (m), (r), (s), (t), (u) et (v) sont indépendamment zéro ou 1; (p) est zéro ou un entier positif; et R¿11? est un polymère sensiblement non antigénique. La première prodrogue se libère après clivage de la partie polymérique de la prodrogue double, et la molécule parent est libère ensuite rapidement in vivo, de préférence après une réaction d'élimination du 1,6 ou 1,4 benzyle. On décrit des procédés de préparation des composés ainsi que des méthodes de traitement.
Choe Yun H.
Greenwald Richard B.
Pendri Annapurna
Zalipsky Samuel
Bereskin & Parr Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
Enzon Inc.
LandOfFree
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