C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 313/12 (2006.01) A61K 31/335 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) C07F 9/54 (2006.01)
Patent
CA 2645791
Process for preparing olopatadine or a salt thereof by a wittig reaction of 11-oxo-6, 11-dihydrodibenz [b, e] oxepin-2-acetic acid and a 3-dimethylaminopropyltriphenylphosphonium halide in the presence of a base, processes for increasing the (Z) / (E) ratio of a diastereomeric mixture containing olopatadine or a salt thereof, processes for preparing 11-oxo-6, 11-dihydrodibenz [b, e] oxepin-2-acetic acid and 3-dimethylamino.rho.ropyltriphenylphosphonium bromide, and a polymorphic form B of olopatadine hydrochloride.
L'invention concerne un procédé de préparation d'olopatadine ou d'un sel de celui-ci, comprenant : (a) la réaction de l'acide 11-oxo-6,11-dihydroxydibenz[b,e]oxépin-2-acétique, d'un réactif de Wittig choisi dans le groupe constitué par des halogénures de 3-diméthylamino-propyltriphénylphosphonium et leurs sels, et d'une base appropriée, dans des conditions de réaction de Wittig, de façon à donner un mélange réactionnel contenant de l'olopatadine; (b) l'addition d'une quantité d'eau suffisante pour protoner l'ylure résiduel présent dans le mélange réactionnel de façon à donner un mélange réactionnel hydrolysé; (c) l'ajustement, si nécessaire, du pH du mélange réactionnel hydrolysé, ou de la phase aqueuse de celui-ci, à un pH supérieur ou égal à environ 12 de façon à convertir l'excès d'halogénure de 3-diméthylamino-propyltriphénylphosphonium, ou un sel de celui-ci, en oxyde de 3-diméthylamino-propyldiphenylphosphine; (d) l'extraction de la solution de l'étape (c) avec un solvant approprié de façon à donner une solution contenant un mélange diastéréomère d'olopatadine et d'acide (E)-11-[3-diméthylaminopropylidène]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxépin-2-acétique et ayant une quantité sensiblement réduite d'oxyde de 3-diméthylamino-propyldiphénylphosphine; (e) l'ajustement du pH de la solution obtenue dans l'étape (d) à un pH situé entre 4 et 5 de façon à obtenir des sels d'addition d'acide d'olopatadine et d'acide (E)-11-[3-diméthylaminopropylidène]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxépin-2-acétique; (f) l'extraction des sels d'addition d'acide d'olopatadine et d'acide (E)-11-[3-diméthylaminopropylidène]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxépin-2-acétique avec un solvant miscible avec l'eau choisi dans le groupe constitué par (i) le n-butanol; et (ii) des mélanges de méthyl-THF et d'un alcool en C1-C4; à condition que si le solvant choisi est un mélange de méthyl-THF et d'un alcool en C1-C4, la solution est évaporée et le résidu est versé dans un mélange n-butanol/eau; (g) la concentration par distillation azéotropique du solvant n-butanol/eau contenant les sels d'addition d'acide d'olopatadine et d'acide (E)-11-[3-diméthylaminopropylidène]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxépin-2-acétique; et enfin, (h) la cristallisation fractionnée du sel d'addition d'acide d'olopatadine.
Bader Thomas
Bichsel Hans-Ulrich
Gilomen Bruno
Meyer-Wilmes Imelda
Sundermeier Mark
Azad Pharmaceutical Ingredients
Gowling Lafleur Henderson Llp
Universitaet Zuerich
LandOfFree
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