C - Chemistry – Metallurgy – 07 – C
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
C
C07C 219/10 (2006.01) A61K 31/165 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) C07D 209/88 (2006.01) C07D 263/32 (2006.01) C07D 333/24 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01)
Patent
CA 2660814
The novel positively charged pro-drugs of aryl- and heteroarylpropionic acids in the general formula (1) 'Structure 1' and general formula (2) 'Structure 2' were designed and synthesized. The compounds of the general formula (1) 'Structure 1' and general formula (2) 'Structure 2' indicated above can be prepared from functional derivatives of naproxen, suprofen, .alpha.- methyl-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole 3-acetic acid, flurbiprofen, carprofen, pranoprofen, benoxaprofen, alminoprofen, tiaprofenic acid, pirprofen, zaltoprofen, bermoprofen, loxoprofen, indoprofen, fenclorac, oxaprozin, fenbufen, orpanoxin, ketorolac, clidanac, and related compounds, (for example acid halides or mixed anhydrides), by reaction with suitable alcohols, thiols, or amines. The positively charged amino groups of these pro-drugs not only largely increases the solubility of the drugs, but also bonds to the negative charge on the phosphate head group of membranes and pushes the pro-drug into the cytosol. The results suggest that the pro-drugs diffuses through human skin -100-130 times faster than do their parent drugs. It takes 2-4 hours for naproxen, suprofen, .alpha.- methyl-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole 3-acetic acid, flurbiprofen, carprofen, pranoprofen, benoxaprofen, alminoprofen, tiaprofenic acid, pirprofen, zaltoprofen, bermoprofen, loxoprofen, indoprofen, fenclorac, oxaprozin, fenbufen, orpanoxin, ketorolac, clidanac, and related compounds to reach the peak plasma level when they are taken orally, but these prodrugs only took about 40-50 minutes to reach the peak plasma level when they are taken transdermally. In plasma, more than 90% of these pro-drugs can change back to the drug in a few minutes. The prodrugs can be used medicinally in treating any NS AIAs-treatable conditions in humans or animals. The prodrugs can be administered not only orally, but also transdermally for any kind of medical treatments and avoid most of the side effects of NSAIAs, most notably GI disturbances such as dyspepsia, gastroduodenal bleeding, gastric ulcerations, and gastritis. Controlled transdermal administration systems of the prodrugs enable naproxen, suprofen, .alpha.- methyl-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole 3-acetic acid, flurbiprofen, carprofen, pranoprofen, benoxaprofen, alminoprofen, tiaprofenic acid, pirprofen, zaltoprofen, bermoprofen, loxoprofen, indoprofen, fenclorac, oxaprozin, fenbufen, orpanoxin, ketorolac, clidanac, and related compounds to reach constantly optimal therapeutic blood levels to increase effectiveness and reduce the side effects of NSAIAs. Another great benefit of transdermal administration of these pro-drugs is that administering medication, especially to children, will be much easier.
De nouveaux promédicaments chargés positivement contenant des acides aryl- et hétéroarylpropioniques représentés par la formule générale (1) "Structure 1" et par la formule générale (2) "Structure 2" ont été mis au point et synthétisés. Les composés représentés par la formule générale (1) "Structure 1" et par la formule générale (2) "Structure 2" indiquées ci-dessus peuvent être préparés à partir de dérivés fonctionnels de naproxène, suprofène, acide .alpha.-méthyl-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthylindole 3-acétique, flurbiprofène, carprofène, pranoprofène, benoxaprofène, alminoprofène, acide tiaprofénique, pirprofène, zaltoprofène, bermoprofène, loxoprofène, indoprofène, fenclorac, oxaprozine, fenbufène, orpanoxine, kétorolac, clidanac et les composés apparentés, (par exemple les halogénures d'acides ou les anhydrides mixtes), par réaction avec des alcools, thiols, ou amines appropriés. Ces promédicaments renferment des groupes amino à charge positive qui non seulement augmentent de façon importante la solubilité de ces médicaments, mais encore se lient à la charge négative sur le groupe de tête phosphate de membrane et poussent le promédicament dans le cytosol. Les résultats suggèrent que les promédicaments se diffusent à travers la peau humaine de 100-130 fois plus vite que leurs médicaments parents. Pris par la voie orale, les naproxène, suprofène, acide .alpha.-méthyl-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthylindole 3-acétique, flurbiprofène, carprofène, pranoprofène, benoxaprofène, alminoprofène, acide tiaprofénique, pirprofène, zaltoprofène, bermoprofène, loxoprofène, indoprofène, fenclorac, oxaprozine, fenbufène, orpanoxine, kétorolac, clidanac, et composés apparentés atteignent le taux de plasma de pic en 2-4 heures. Pris par la voie transdermique, les promédicaments ne prennent qu'environ 40-50 minutes pour atteindre le taux de plasma de pic. Dans le plasma, plus de 90% desdits promédicaments peuvent reprendre leur forme de médicament en quelques minutes. Les promédicaments peuvent être utilisés médicalement pour traiter n'importe quelles conditions répondant à un traitement par analgésiques anti-inflammatoires non stéroïdiens NSAIA chez l'homme ou chez l'animal. Les promédicaments peuvent être administrés par voie orale autant que par voie transdermique dans toute thérapeutique et permettetn d'éviter la plupart des effets secondaires des NSAIA, plus particulièrement les troubles gastro-intestinaux tels que la dyspepsie, les saignements gastro-duodénaux, les ulcères gastriques et la gastrite. Les systèmes d'administration transdermique contrôlée des promédicaments permettent aux naproxène, suprofène, acide .alpha.-méthyl-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-methylindole 3-acétique, flurbiprofène, carprofène, pranoprofène, benoxaprofène, alminoprofène, acide tiaprofénique, pirprofène, zaltoprofène, bermoprofène, loxoprofène, indoprofène, fenclorac, oxaprozine, fenbufène, orpanoxine, kétorolac, clidanac et composés apparentés d'atteindre des taux thérapeutiques sanguins constants permettant d'optimiser l'efficacité et de réduire les effets secondaires des NSAIA. En outre, l'administration transdermique desdits promédicaments permet d'administrer la médication beaucoup plus facilement, notamment aux enfants.
Xu Lina
Yu Chongxi
Smart & Biggar
Techfields Biochem Co. Ltd
Yu Chongxi
LandOfFree
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