C - Chemistry – Metallurgy – 12 – Q
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
Q
C12Q 1/68 (2006.01) A61K 45/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C12N 15/09 (2006.01) C12Q 1/02 (2006.01) G01N 27/447 (2006.01) G01N 33/15 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01)
Patent
CA 2381978
PPAR.delta. was identified as a target of APC suppression through the analysis of global gene expression profiles in human colorectal cancer cells. PPAR.delta. expression is elevated in primary colorectal cancers and significantly repressed by APC in colorectal cancer cells. This repression is mediated by two Tcf-4-responsive elements in the PPAR.delta. promotor. Reporters containing PPAR.delta.-responsive elements are repressed by sulindac, a non-steroidal anti-inflammatory (NSAID) agent which can reduce the size and number of colon tumors in humans and animals with APC mutations. Furthermore, sulindac is able to specifically disrupt the ability of PPAR.delta. to bind its cognate recognition sequences. These findings suggest a model wherein NSAIDs inhibit tumorigenesis through post-transcriptional modification of a gene that is normally regulated by APC. This novel molecular target for NSAIDs can be used to develop more effective chemopreventive agents for colorectal tumors.
PPAR delta a été identifié comme une cible de la suppression d'APC par l'analyse des profils globaux d'expression génique dans les cellules humaines de cancer colorectal. L'expression de PPAR delta est élevée dans les cancers colorectaux primaires, et notoirement réprimés par l'APC dans les cellules de cancer colorectal. Cette répression utilise une médiation de deux éléments réagissant au Tcf-4 dans le promoteur du PPAR delta . Les rapporteurs contenant ces éléments réagissant au Tcf-4 sont supprimés par le sulindac, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) capable de réduire la taille et le nombre des tumeurs du colon chez l'homme et les autres animaux présentant des mutations <i>APC</i>. En outre, le sulindac est capable d'annihiler spécifiquement l'aptitude du PPAR delta à se lier à ses séquences de reconnaissance de cognat. Ces découvertes suggèrent un modèle où les AINS bloquent la carcinogenèse grâce à une modification post-transcriptionnelle d'un gène normalement régulée par l'APC. Cette nouvelle cible moléculaire des AINS convient à la mise au point de nouveaux chimio-préventifs pour les tumeurs colorectales.
He Tong-Chuan
Kinzler Kenneth W.
Vogelstein Bert
Sim & Mcburney
The Johns Hopkins University
LandOfFree
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