Preparation of carbonic anhydrase inhibitors

Details Preparation of carbonic anhydrase inhibitors Preparation of carbonic anhydrase inhibitors

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 333/34 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01)

Patent

CA 2114877

Preparation of Carbonic Anhydrase Inhibitors Abstract of the Disclosure Carbonic anhydrase inhibitors, useful in the control of ocular hypertension, and having the formula: wherein: Rl and R2 are both chosen from H or Image C1-4 alkyl; R3 = C1-6 alkyl or CH2(CH2)nOR4 where R4=CH3 or (CH2)nCH3 and n = 1-4; or (CH2)nAr where Ar = unsubstituted phenyl, 3- I methoxyphenyl, or 4-methoxyphenyl and n = 1 or 2. are prepared by displacing the C(2)-chloro of 3-acetyl- 2,5-dichlorothiophene with benzyl mercaptide to form the thioether of structure, which is then converted to 3- acetyl-5-chloro-2-thiophenesulfonamide by reaction with chlorine to form 3-acetyl-5-chloro-2-thiophenesulfenyl chloride, followed by reaction with ammonia to fonn 3- acetyl-5-chloro-2-thiophenesulfenamide, and finally oxidation. Bromination provides 3-bromoacetyl-5-chloro- 2-thiophenesulfonamide which is converted to (S)-3,4- dihydro-6-chloro-4-hydroxy-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazine- 1,1-dioxide by reduction with (+)-.beta.- chlorodisopinocampheylborane followed by treatment with aqueous base. Alkylation at N(2) provides the (S)-3,4- dihydro-6-chloro-4-hydroxy-2-substituted-2H-thieno[3,2- e]-1,2 thiazine-1, 1-dioxide. Formation of the C(6) anion is accomplished by halogen-metal exchange, and the anion is reacted with sulfur dioxide to form a lithium sulfinate, which upon reaction with hydroxylamine-O- sulfonic acid provides the (S)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2- substituted-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide- 1, 1-dioxide. Protection of the C(6)-sulfonamide functionality, followed by acti-ration of the C(4)- hydroxyl and displacement with an appropriate amine provides the (R)-3,4-dihydro-4-alkylamino-2-substituted- 2H-thienoC3,2 e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide-1,1-dioxide.

Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, utiles pour réduire l'hypertension oculaire, de formule : dans laquelle Rl et R2 sont tous les deux choisis entre H et Image un alkyle C1 à C4, R3 est un alkyle C1 à C6, un radical CH2(CH2)nOR4 où R4 est un CH3 ou (CH2)nCH3 et n = 1-4, ou un radical (CH2)nAr où Ar est un phényle non substitué, le 3-méthoxyphényle ou le 4-méthoxyphényle et n = 1 ou 2, sont préparés en déplaçant le chlore en position 2 du 3-acétyl-2,5-dichlorothiophène à l'aide du mercaptide de benzyle, pour former le composé de structure thioéther, qui est ensuite converti en 3-acétyl-5-chloro-2-thiophènesulfonamide, par réaction avec du chlore, pour former le chlorure de 3-acétyl-5-chloro-2-thiophènesulfényle, suivi de la réaction avec l'ammoniac pour former le 3- acétyl-5-chloro-2-thiophènesulfénamide, et finalement suivi d'une oxydation. La bromation produit le 3-bromoacétyl-5-chloro-2-thiophènesulfonamide, qui est converti en 1,1-dioxyde de (S)-3,4-dihydro-6-chloro-4-hydroxy-2H-thiéno¢3,2-e!-1,2-thiazine par réduction à l'aide du (+)-.bêta.-chlorodiisopinocamphéylborane, suivi d'un traitement à l'aide d'une base en solution aqueuse. L'alkylation de l'azote en position 2 conduit au 1,1-dioxyde de (S)-3,4-dihydro-6-chloro-4-hydroxy-2H-thiéno¢3,2-e!-1,2 thiazine substitué en position 2. La formation de l'anion sur le carbone en position 6 est réalisée à l'aide d'une substitution halogène-métal et on fait réagir l'anion avec du dioxyde de soufre pour former un sulfinate de lithium, qui, en réagissant avec de l'acide hydroxylamine-O-sulfonique, produit le 1,1-dioxyde de (S)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2H-thiéno¢3,2-e!-1,2-thiazine-6-sulfonamide substitué en position 2. La protection du groupement fonctionnel sulfonamide sur le carbone en position 6, suivie de l'activation de l'hydroxyle du carbone en position 4 et de son déplacement à l'aide d'une amine appropriée produit le 1,1-dioxyde de (R)-3,4-dihydro-4-alkylamino-2H-thiéno¢3,2-e!-1,2-thiazine-6-sulfonamide substitué en position 2.

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