C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 319/08 (2006.01) C07D 241/20 (2006.01)
Patent
CA 2625668
Methodologies for the alpha-monohalogenation of acid sensitive ketones, especially cyclic, acid-sensitive, ketalized ketones. As one approach, the ketone is reacted with a halogen donor compound, e.g., N-chlorosuccinimide, in anhydrous, highly polar organic reagents such as dimethylformamide (DMF). As another monohalogenation approach, it has been observed that organic salts generated from amines and carboxylic acids catalyze the monohalogenation of ketalized ketone in reagents comprising alcohol solvent (methanol, ethanol, isopropanol, etc.). The monohalogenation is fast even at -5~C. The salt can be rapidly formed in situ from ingredients including amines and/or carboxylic acids without undue degradation of the acid sensitive ketal. Aryl ketones are monooxygenated using iodosylbenzene. This methodology is applied to monohalogenation of an acid sensitive monoketal ketone. The ability to prepare monohalogenated, acid sensitive ketones facilitates syntheses using halogenated, acid sensitive ketones. As just one example, facile synthesis of halogenated, acid sensitive ketones provides a new approach to synthesize the S-ketal-acid S-MBA (S-methylbenzylamine) salt useful as an intermediate in the manufacture of a glucokinase activator. As an overview of this scheme, a monohalogenated, cyclic, ketalized ketone is prepared using monohalogenation methodologies of the present invention. The halogenated compound is then subjected to a Favorskii rearrangement under conditions to provide the racemic acid counterpart of the desired chiral salt. The desired chiral salt is readily recovered in enantiomerically pure form from the racemic mixture.
L'invention concerne des méthodes d'alpha-monohalogénation de cétones sensibles à l'acide, notamment de cétones cétalisées, sensibles à l'acide, cycliques. Selon une méthode, la cétone est mise à réagir avec un composé donneur d'halogène, par ex., du N-chlorosuccinimide, dans des réactifs organiques fortement polaires, anhydres, comme le diméthylformamide (DMF). Selon une autre méthode de monohalogénation, on a observé que les sels organiques générés à partir d'amines et d'acides carboxyliques catalysent la monohalogénation de cétone cétalisée dans des réactifs comprenant un solvant alcoolique (méthanol, éthanol, isopropanol, etc.). La monohalogénation est rapide même à -5 °C. Le sel peut être rapidement formé in situ à partir d'ingrédients comprenant des amines et/ou des acides carboxyliques sans dégradation excessive du cétal sensible à l'acide. Les arylcétones sont monooxygénées à l'aide d'iodosylbenzène. Ladite méthode est appliquée à la monohalogénation d'une cétone monocétale sensible à l'acide. La possibilité de préparer des cétones sensibles à l'acide, monohalogénées, facilite les synthèses utilisant des cétones sensibles à l'acide, halogénées. Par exemple, la synthèse facile de cétones sensibles à l'acide, halogénées, constitue une nouvelle méthode pour la synthèse du sel de S-cétal-acide S-MBA (S-méthylbenzylamine) utile en tant qu'intermédiaire dans la fabrication d'un activateur de glucokinase. Selon un schéma général, une cétone cétalisée, cyclique, monohalogénée, est préparée à l'aide des méthodes de monohalogénation de la présente invention. Le composé halogéné est ensuite soumis à un réarrangement de Favorskii dans certaines conditions afin de produire la contrepartie d'acide racémique du sel chiral souhaité. Le sel chiral souhaité est facilement récupéré sous forme énantiomériquement pure à partir du mélange racémique.
Harrington Peter John
Khatri Hiralal N.
F. Hoffmann-La Roche Ag
Gowling Lafleur Henderson Llp
LandOfFree
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