Preventing arrhythmias associated with cell transplantation

Details Preventing arrhythmias associated with cell transplantation Preventing arrhythmias associated with cell transplantation

A - Human Necessities

61

K

A61K 48/00 (2006.01) A61K 31/713 (2006.01) A61K 35/34 (2006.01) C12N 5/10 (2006.01) C12N 15/12 (2006.01) C12N 15/867 (2006.01) C12Q 1/02 (2006.01)

Patent

CA 2560827

Skeletal myoblasts are an attractive cell type for transplantation since they are autologous and resistant to ischemia. However, clinical trials of myoblasts transplantation in heart failure have been plagued by ventricular tachy-arrhythmias and sudden cardiac death. The pathogenesis of these arrhythmias is poorly understood, but may be related to the fact that skeletal muscle cells, unlike heart cells, are electrically isolated by the absence of gap junctions. An in vitro model of myoblasts transplantation into cardiomyocyte monolayers can be used to investigate the mechanisms of transplant-associated arrhythmias. Co-cultures of human skeletal myoblasts and rat cardiomyocytes result in reentrant arrhythmias (spiral waves) that reproduce the features of ventricular tachycardia seen in patients receiving myoblasts transplants. These arrhythmias can be terminated by nitrendipine, an L-type calcium channel Mocker, but not by the Na channel blocker lidocaine. Genetic modification of myoblasts to stably express the gap junction protein connexin 43 decreases arrhythmogenicity in co-cultures. It similarly can be used to increase the safety of myoblasts transplantation in patients.

Des myoblasts du squelette sont un type de cellule attractif pour la transplantation puisque ils sont autologues et résistants à l'ischémie. Cependant, des essais cliniques de transplantation de myoblasts lors d'insuffisance cardiaque ont été affectés par des tachyarythmie ventriculaires et une mort cardiaque soudaine. La pathogénèse de ces arythmies est difficile à comprendre mais peut être en relation avec le fait que les cellules musculaires du squelette, à la différence des cellules cardiaques, sont isolées électriquement par l'absence de jonction communicante. Dans un modèle in vitro de transplantation de myoblasts dans des monocouches de cardiomyocytes, on peut utiliser le modèle pour rechercher les mécanismes d'arythmie associées à une transplantation. Des cocultures de myoblasts du squelette humain et des cardiomyocytes de souris se sont traduits en arythmies (ondes spiralées) reproduisant les caractéristiques de tachycardies ventriculaires survenues chez des patients recevant des transplantations de myoblasts. Ces arythmie peuvent être terminées par une nitrendipine, un bloqueur du canal calcique de type L, mais non pas par une lidocaïne de blocage de canal Na. La modification génétique des myoblasts pour exprimer de manière stable la connexine 43 protéine de jonction communicante diminue l'arythmogénicité dans les co-cultures. On peut également l'utiliser prou augmenter la sécurité de transplantation de myoblasts chez les patients.

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