A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 31/203 (2006.01) A61K 31/07 (2006.01) A61N 5/06 (2006.01)
Patent
CA 2344696
The vitamin A metabolite all-trans retinoic acid (RA) is critical for normal skin function. Ultraviolet irradiation (UV) markedly reduces the mRNA and protein of the two major nuclear retinoid receptors, RAR-.gamma. and RXR- .alpha. in human skin in vivo. One half the dose of UV that causes skin reddening was sufficient to reduce retinoid receptor mRNA levels. Maximal reduction of RAR-.gamma. and RXR-.alpha. proteins occurred between 8 and 16 hours after UV irradiation. With multiple exposures to UV, RXR-.alpha. remained decreased, but RAR-.gamma. recovered to normal levels. Application of RA 24 hours before UV exposure partially prevented loss of nuclear retinoid receptors. UV irradiation completely prevented RA induction of two retinoid receptor-regulated genes, cellular retinoic acid binding protein-II(CRABP-II) and RA 4-hydroxylase. In contrast, UV irradiation did not affect 1,25- dihydroxyvitamin D3 induction of the vitamin D receptor-regulated gene, vitamin 0 24-hydroxylase, indicating that UV selectively interferes with the retinoid-signaling pathway. These data demonstrate for the first time that UV specially reduces retinoid receptor levels and dramatically suppresses retinoid-responsive gene expression in human skin in vivo. In effect, UV causes a functional vitamin A deficiency that could have deleterious effects on skin function, contributing to skin photoaging and carcinogenesis, which can be ameliorated by application of a retinoid prior to exposure.
L'acide rétinoïque all-trans métabolite de vitamine A (RA) est indispensable pour un fonctionnement normal cutané. L'exposition aux ultraviolets (UV) réduit considérablement l'ARN messager et la protéine des deux récepteurs principaux de rétinoïde nucléaire, RAR-.gamma. et RXR-.alpha. dans la peau d'un être humain in vivo. Une moitié de la dose d'UV provoquant des rougissements de la peau suffisait à réduire les niveaux d'ARN messager de récepteurs du rétinoïde. La réduction maximale des protéines RAR-.gamma. et RXR-.alpha. s'est produite entre 8 et 16 heures après l'exposition aux UV. Après de multiples expositions aux UV, la protéine RXR-.alpha. se raréfiait alors que RAR-.gamma. récupérait des niveaux normaux. L'application de RA 24 heures avant l'exposition aux UV empêchait partiellement la perte des récepteurs du rétinoïde nucléaire. L'exposition aux UV empêchait complètement l'induction RA de deux gènes régulés par les récepteurs du rétinoïde, la protéineII(CRABP-II) de liaison d'acide rétinoïque cellulaire et la 4-hydroxylase RA. En revanche, l'exposition aux UV n'affectait aucunement l'induction de la 1,25-dihydroxyvitamine D¿3? du gène régulé par le récepteur de la vitamine D, la vitamine 0 24-hydroxylase, ce qui prouve que les UV interfèrent sélectivement avec la voie de signalisation de rétinoïde. Ces données prouvent pour la première fois que les UV réduisent surtout les niveaux des récepteurs du rétinoïde et suppriment notablement l'expression génique en réponse à la présence de rétinoïde dans la peau d'un être humain in vivo. En effet, les UV sont à l'origine de carences en vitamine A fonctionnelle qui pourrait avoir des effets néfastes sur la fonction cutanée, entraînant alors un photovieillissement de la peau et une carcinogenèse que l'on peut traiter et réduire en appliquant un rétinoïde avant l'exposition.
Fisher Gary J.
Voorhees John J.
Fisher Gary J.
Smart & Biggar
The Regents Of The University Of Michigan
Voorhees John J.
LandOfFree
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