C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/57 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01) C07H 21/04 (2006.01) C12N 9/64 (2006.01) C12N 15/85 (2006.01) C12P 21/06 (2006.01)
Patent
CA 2203745
A cDNA clone encoding the human prohormone convertase PC5 was isolated from human adrenal gland messenger RNA. The deduced protein sequence would encode a 915 amino acid preproPC5 which shares a very high degree of homology with the previously cloned rat and mouse homologues. PC5 mRNA is detected in multiple human tissues, including the brain, adrenal and thyroid glands, heart, placenta, lung and testes. PC5 mRNA was undetectable in the liver and is present at lower levels in skeletal muscle, kidney, pancreas, small intestine and stomach. Co-transfection of human PC5 and human prorenin expression vectors in cultured GH4Cl cells leads to secretion of active renin. The activation of human prorenin by PC5 is dependent on a pair of basic amino acids at positions 42 and 43 of the prorenin prosegment and occurs only in cells containing dense core secretory granules. Human PC5 was co-localized with renin by immunohistochemistry in the zona glomerulosa of the adrenal gland suggesting that it could participate in the activation of a local renin-angiotensin system in the human adrenal cortex. PC5 is overexpressed in atherosclerotic coronary blood vessels. Silencing PC5 expression with a specific antisense oligonucleotide efficiently inhibited the proliferation of smooth muscle cells in culture. Furthermore, the antisense inhibited carotid stenosis in a carotid injury model. These results indicate that silencing PC5 applies to the prevention of restenosis. PCs could be targets of choice for treating any proliferative diseases involving their action on a given growth factor.
Un clone ADNc codant la convertase de la prohormone PC5 humaine a été isolé à partir de l'ARN messager de la glande surrénale humaine. La séquence protéinique déduite coderait une préproPC5 correspondant à 915 amino-acides, qui partage un haut degré d'homologie avec le rat cloné antérieurement et les homologues de souris. L'ARNm de la PC5 est décelé dans de nombreux tissus humains, incluant ceux du cerveau, des glandes surrénale et thyroïde, du coeur, du placenta, des poumons et des testicules. L'ARNm de la PC5 n'a pas pu être décelé dans le foie, et est présent à de faibles teneurs dans les muscles du squelette, les reins, le pancréas, l'intestion grêle et l'estomac. La co-transfection de la PC5 humaine et de vecteurs d'expression de la prorénine humaine dans des cellules GH4Cl de culture conduit à la sécrétion de rénine active. L'activation de la prorénine humaine par la PC5 est fonction d'une paire d'amino-acides en position 42 et 43 du prosegment de la prorénine et elle n'intervient que dans les cellules renfermant des granules sécrétrices à noyau dense. La PC5 humaine a été co-localisée avec la rénine par immunohistochimie dans la zone glomérulée de la glande surrénale, ce qui laisse supposer qu'elle pourrait participer à l'activation d'un système local rénine-angiotensine dans le cortex surrénal humain. La PC5 est surexprimée dans les vaisseaux sanguins coronariens athéroscléreux. L'inhibition de l'expression de la PC5 à l'aide d'un oligonucléotide antisens spécifique empêche effectivement la prolifération des cellules de muscles lisses dans la culture. De plus, l'antisens a empêché la sténose de la carotide dans le cas d'une lésion carotidienne. Ces résultats montrent que l'inhibition de la PC5 s'applique à la prévention de la resténose. Les PC pourraient être des cibles de choix pour le traitement de maladies prolifératives
Chretien Michel
Day Robert
Leclerc Guy
Martel Remi
Reudelhuber Tim
Chretien Michel
Day Robert
Goudreau Gage Dubuc
Institut de Recherches Cliniques de Montreal
Leclerc Guy
LandOfFree
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