C - Chemistry – Metallurgy – 07 – H
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
H
C07H 15/252 (2006.01) C07C 46/00 (2006.01)
Patent
CA 2047748
4-Substituted anthracyclinones of general formula (I), wherein R represents a hydrogen atom or a COOR1 group in which R1 may be a hydrogen atom or an optionally substituted C1-C10 alkyl group, which are intermediates in the preparation of antitumor anthracycline glycosides, are prepared by: (i) (a) reacting a 4-demethyl-4-sulfonyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomycinone of formula (V), wherein R' represents an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms or an aryl group optionally substituted by halogen, alkyl, alkoxy or nitro, in a reducing environment with a catalytic amount of a compound of formula (VIII): ML n L'm, wherein M represents a transition metal atom, L and L', which may be the same or different, each represents an anion or a neutral molecule and n and m may vary from 0 to 4, such as to obtain a compound of formula (VII), wherein R represents hydrogen; or (b) carbonylating a 4-demethyl- 4-sulfonyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomycinone of formula (V) as defined above, with carbon monoxide in the presence of a nucleophile R1OH, wherein R1 is as defined above, an organic or inorganic base and as catalyst a compound of formula (VIII) as defined above, such as to obtain a compound of formula (VII) as shown above wherein R represents a COOR1 group; and (ii) introducing an .alpha.-hydroxy group at the 7-position and removing the 13-oxo protecting group by acid hydrolysis from the resultant compound of formula (VII).
La présente invention se rapporte à des anthracyclinones substituées en position 4, qui sont représentées par la formule générale (I), où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe COOR1 dans lequel R1 peut être un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de C1-C10 éventuellement substitué et qui constituent des intermédiaires dans la préparation de glucosides d'anthracycline à action anti-tumorale. Ces anthracyclinones sont préparées: (i) (a) par réaction d'un daunomycinone 4-déméthyl-4-sulfonyl-7-désoxy-13-dioxolanyle de formule (V), où R' représente un groupe alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un groupe aryle éventuellement substitué par un halogène, un alkyle, un alkoxy ou un nitro, dans un environnement réducteur, avec une quantité catalytique d'un composé de formule (VIII): MLnL'M, où M représente un atome métallique de transition, L et L', qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un anion ou une molécule neutre et n et m peuvent varier entre 0 et 4, de façon à permettre l'obtention d'un composé de formule (VII), où R représente de l'hydrogène; ou (b) par carbonylation d'un daunomycinone 4-déméthyle-4-sulfonyl-7-désoxy-13-dioxolanyle de formule (V) définie ci-dessus, avec un monoxyde de carbone en présence d'un nucléophile R1OH, où R1 est défini ci-dessus d'une base organique ou inorganique et, comme catalyseur d'un composé de formule (VIII) définie ci-dessus, de façon à permettre l'obtention d'un composé de formule (VII) comme ci-dessus, où R représente COOR1; et (ii) par introduciton d'un groupe alpha-hydroxy à la position 7 et par retrait du groupe protecteur 13-oxo par hydrolyse acide du composé de formule (VII) qui en résulte.@ @R@
Cabri Walter
Candiani Ilaria
de Bernardinis Silvia
Francalanci Franco
Fetherstonhaugh & Co.
Pharmacia & Upjohn S.p.a.
LandOfFree
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