C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 5/062 (2006.01) C07K 1/06 (2006.01) C07K 5/06 (2006.01)
Patent
CA 2224616
A novel process for preparing a prodrug acid, viz., 7-[(1.alpha., 6.alpha., 7.alpha.)-6-(L-Ala-L-Ala-amino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluoro-1-(2,4- difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, is disclosed, which involves (1) treating an N-protected 7-[(1.alpha., 5.alpha., 6.alpha.)-6-amino- 3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid C1-C4 alkyl ester, wherein the nitrogen- protecting group is benzyloxycarbonyl, C1-C4 alkoxycarbonyl or C1-C4 alkanoyl, with a strongly-protic acid to selectively remove the N-protecting group; (2) then condensing the resulting free amino ester compound with an N-protected L- alanyl-L-alanine dipeptide compound, wherein the N-protecting group is as previously defined, in the presence of a standard dehydrating agent to form the corresponding N-protected prodrug ester compound as the desired condensation product; and (3) thereafter hydrolyzing the intermediate N- protected prodrug ester in the presence of a pharmaceutically-acceptable strong acid to convert said N-protected prodrug ester to the desired naphthyridinone L-Ala-L-Ala prodrug acid final product, in the form of the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salt, indicated above. The latter prodrug acid final product is especially useful in the form of the corresponding methanesulfonic acid addition salt, which serves as a water- soluble prodrug companion to a known antibacterial agent, viz., 7-[(1.alpha., 5.alpha., 6.alpha.)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluoro-1-(2,4- difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-naphthyridine-3-carboxylic acid.
L'invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation d'un acide bioprécurseur, à savoir l'acide 7-[(1.alpha., 6.alpha., 7.alpha.)-6-(L-Ala-L-Ala-amino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3 carboxylique, sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Le procédé consiste: (1) à traiter un ester alkyle C¿1?-C¿4? d'acide 7-[(1.alpha., 5.alpha., 6.alpha.)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3 carboxylique N-protégé, où le groupe de protection azote est benzyloxycarbonyle, alcoxycarbonyle C¿1?-C¿4? ou alcanoyle C¿1?-C¿4? en présence d'un acide fortement protique pour éliminer de manière sélective le groupe de protection azote; (2) à condenser ensuite le composé aminoester libre résultant avec un composé dipeptidique L-alanyl-L-alanyle N-protégé, où le groupe de protection N est défini comme précédemment, en présence d'un déshydratant standard pour former le composé ester bioprécurseur N-protégé correspondant en tant que produit de condensation recherché, et (3) à hydrolyser ensuite l'ester bioprécurseur N-protégé intermédiaire en présence d'un acide fort pharmaceutiquement acceptable pour convertir ledit ester bioprécurseur N-protégé en un produit final recherché sous forme d'acide bioprécurseur naphtyridinone L-Ala-L-Ala, sous la forme du sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable correspondant indiqué ci-dessus. Le produit final d'acide bioprécurseur en question est particulièrement utile sous la forme du sel d'addition d'acide méthanesulfonique correspondant, qui tient lieu de compagnon bioprécurseur hydrosoluble d'un agent antibactérien connu, à savoir l'acide 7-[(1.alpha., 5.alpha., 6.alpha.)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-naphtyridine-3 carboxylique.
Braish Tamim F.
Castaldi Michael J.
Watson Harry A. Jr.
Limited Pfizer
Smart & Biggar
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1618577