C - Chemistry – Metallurgy – 07 – C
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
C
C07C 257/18 (2006.01) C07C 227/12 (2006.01) C07C 227/34 (2006.01) C07C 229/30 (2006.01)
Patent
CA 2225169
The present invention relates to a novel process for the preparation of ethyl 3S-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)-phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-4-pentynoate and pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof which comprises treating (trimethylsilyl)acetylene sequentially with n-butyllitium and 4- formylmorpholine followed by acid hydrolysis to give 3-(trimethylsilyl)-2- propynal; treating 3-(trimethylsilyl)-2-propynal with lithium bis(trimethylsilyl)amide to give in situ N,3-bis(trimethylsilyl)-2-propyn-1- imine; condensation of N,3-bis(trimethylsilyl)-2-propyn-1-imine with lithium t- butyl acetate to give (+/-)1,1-dimethylethyl 3-amino-5-(trimethylsilyl)-4- pentynoate; treating (+/-)1,1-dimethylethyl 3-amino-5-(trimethylsilyl)-4- pentynoate- with p-toluenesulfonic acid to give (+/-)1,1-dimethylethyl 3-amin- 5-(trimethylsilyl)-4-pentynoate, mono p-toluenesulfonic acid salt, treatment of resulting salt with ethanol in the presence of p-toluenesulfonic acid to give (+/-)ethyl 3-amino-5-(trimethylsilyl)-4-pentynoate; desilylation of (+/- )ethyl 3-amino-5-(trimethylsilyl)-4-pentynoate to give in situ (+/-)ethyl 3- amino-4-pentynoate; resolution of (+/-)ethyl 3-amino-4-pentynoate using (R)-(- )-mandelic acid and treatment of the resolved product with gaseous hydrochloric acid to give ethyl 3S-amino-4-pentynoate, monohydrochloride; coupling the ethyl 3S-amino-4-pentynoate, monohydrochloride to 4-[[4- (aminoiminomethyl)phenyl]amino]-4-oxobutanoic acid, monohydrochloride in the presence of isobutyl chloroformate and N-methylmorpholine to give ethyl 3S-[[4- [[4-(aminoiminomehtyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-4-pentynoate, monohydrochloride.
Procédé nouveau de préparation de l'éthyl 3S-[[4-[[4-(aminoiminométhyl)-phényl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-4-pentynoate et d'un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable sur le plan pharmaceutique. Le procédé comporte le traitement séquentiel de (triméthylsilyl)acétylène avec du n-butyl-lithium et de la 4-formylmorpholine, suivi d'une acidolyse donnant du 3-(triméthylsilyl)-2- propynal; le traitement de ce dernier avec du lithium bis(triméthlsilyl)amide pour donner in situ de la N,3-bis(triméthylsilyl)-2-propyn-1-imine; la condensation de cette dernière avec du t-butyl acétate de lithium pour donner du (±)1,1-diméthyléthyl 3-amino-5(triméthylsilyl)-4-pentynoate; le traitement de ce dernier avec de l'acide p-toluènesulfonique pour donner du (±)1,1-diméthyléthyl 3-amino-5(triméthylsilyl)-4-pentynoate, sel d'acide mono p-toluènesulfonique; le traitement du sel résultant avec de l'éthanol en présence d'acide p-toluènesulfonique pour donner du (±)éthyl 3-amino-5-(triméthylsilyl)-4-pentynoate; la désilylation de ce dernier pour donner in situ du (±)éthyl 3-amino-5-(triméthylsilyl)-4-pentynoate pour donner du (±)éthyl 3-amino-4-pentynoate in situ; la résolution de ce dernier par de l'acide (R)-(-)-mandélique et le traitement du produit résolu par de l'acide chlorhydrique gazeux pour donner de l'éthyl 3S-amino-4-pentynoate, monochlorhydrate; enfin le couplage de ce dernier à de l'acide 4-[[4-(aminoiminométhyl)phényl]amino]-4-oxobutanoïque, monochlorhydrate en présence de chloroformate d'isobutyle et de N-méthylmorpholine pour donner de l'éthyl 3S-[[4-[[4-(aminoiminométhyl)phényl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-4-pentynoate, monochlorhydrate.
Babiak Kevin A.
Babu Srinivasan
Behling James R.
Boys Mark L.
Cain-Janicki Kimberly J.
G.d. Searle & Co.
Osler Hoskin & Harcourt Llp
LandOfFree
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