C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 211/34 (2006.01) C07D 211/02 (2006.01)
Patent
CA 2333089
Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidines such as 2- substituted d-threo piperidines are provided. In preferred embodiments, the processes of the invention comprise the steps of reacting a 2- substituted pyridine with hydrogen in the presence of a catalyst in an alkanoic acid, and adding an alkyl alkanoate to the resulting mixture of threo and erythro 2-piperidine stereoisomers to precipitate alkanoate salts of the erythro stereoisomers preferentially with respect to alkanoate salts of the threo stereoisomers. The erythro salts thenare reacted with aqueous base to form the corresponding mixture of erythro amide free bases, which are reacted with a suitable organic acid resolving agent in an alkyl alcohol solvent to form acid salts of the l-erythro stereoisomers preferentially with respect to the d-erythro stereoisomers. The l-erythro acid salts are then reacted with aqueous base to form the l-erythro piperidine amide free base which, in turn, is epimerized to produce the desired d-threo product by treating it in an organic solvent with an alkali metal alkoxide.
Cette invention concerne des procédés et des produits intermédiaires servant à la préparation de pipéridines 2-substituées telles que des pipéridines d-thréo 2-substituées. Dans les modes de réalisation préférés, ces procédés consistent à faire réagir une pyridine 2-substituée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur dans un acide alcanoïque. On ajoute ensuite un alcanoate d'alkyle au mélange ainsi obtenu de stéréo-isomères de 2-pipéridine thréo et érythro, ceci de manière à précipiter les sels alcanoate des stéréo-isomères érythro plutôt que les sels alcanoate des stéréo-isomères thréo. On fait ensuite réagir les sels érythro avec une base aqueuse de manière à former le mélange correspondant de bases sans amide érythro. On fait réagir ces bases avec un agent de résolution d'acide organique adéquat dans un solvant à base d'alcool alkyle de manière à former des sels acides des stéréo-isomères l-érythro plutôt que des stéréoisomères d-érythro. On fait réagir les sels acides l-érythro avec une base aqueuse de manière à former une base sans amide de pipéridine l-érythro, laquelle base est à son tour épimérisée afin d'obtenir le produit d-thréo souhaité, ceci en la traitant dans un solvant organique à l'aide d'un alcoxyde de métal alcalin.
Khetani Vikram
Ramaswamy Sowmianarayanan
Celgene Corporation
Gowling Lafleur Henderson Llp
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1769170