C - Chemistry – Metallurgy – 07 – H
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
H
C07H 17/08 (2006.01) A61K 31/7048 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01)
Patent
CA 2401571
The present invention relates to processes for preparing protected silylated clarithromycin oxime, preferably 6-O-methy-2',4"-bis(trimethylsilyl)- erythromycin A 9-O-(2-methoxyprop-2-yl)oxime("S-MOP oxime"), and for converting protected silylated clarithromycin oxime, preferably S-MOP oxime, to clarithromycin. Processes for preparing protected silylated clarithromycin oxime according to the present invention, include reacting a silyl oxime derivative with methylating agent in the presence of at least one solvent and a base, where the solvent comprises methyl tertbutyl ether. Processes for converting protected silylated clarithromycin oxime to clarithromycin according to the present invention, include reacting protected silylated clarithromycin oxime with ethanol and water at an ethanol to water ratio of about 1:1, in the presence of an acid and a deoximating agent and cooling the reaction mixture prior to adding sodium hydroxide, where the process takes place without any additional water addition. Further processes for converting protected silylated clarithromycin oxime to clarithromycin, include heating a mixture of protected silylated clarithromycin oxime, acid, and deoximating agent in an ethanol/water solvent to reflux for more than 4 hours, with a two- fold addition of deoximating agent to produce essentially oxime-free clarithromycin.
La présente invention concerne des procédés de préparation d'oxime de clarithromycine silylatée protégée, de préférence 6-O-méthy-2',4"-bis(triméthylsilyl)-érythromycine A 9-O-(2-méthoxyprop-2-yl)oxime("S-MOP oxime"), et de conversion d'un oxime de clarithromycine silylatée protégée, de préférence S-MOP oxime, en de la clarithromycine. Selon cette invention, les procédés de préparation d'un oxime de clarithromycine silylatée protégée consistent à faire réagir un dérivé d'oxime de silyle avec un agent de méthylation en présence d'au moins un solvant et d'une base, le solvant renfermant de l'éther tert-butylique de méthyle. Les procédés de la présente invention de conversion d'oxime de clarithromycine silylatée protégée en clarithromycine consistent à faire réagir un oxime de clarithromycine silylatée protégée avec de l'éthanol et de l'eau dans un rapport éthanol-eau d'environ 1:1, en présence d'un acide et d'un agent de déoximation et à faire refroidir le mélange de la réaction avant d'ajouter de l'hydroxyde de sodium, le procédé se produisant sans addition d'eau supplémentaire. D'autres procédés de conversion d'oxime de clarithromycine silylatée protégée en clarithromycine consistent à chauffer un mélange d'oxime de clarithromycine silylatée protégée, de l'acide et un agent de déoximation dans un solvant éthanol/eau jusqu'au reflux pendant plus de 4 heures, avec un ajout double d'agent de déoximation pour produire principalement de la clarithromycine exempte d'oxime.
Avrutov Ilya
Kogan Elizabeth
Lifshitz Igor
Ridout & Maybee Llp
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
LandOfFree
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