A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 39/395 (2006.01) A01K 67/027 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07K 16/28 (2006.01) C07K 16/30 (2006.01)
Patent
CA 2469204
Human breast tumors contain heterogeneous cancer cells. Using an animal xenograft model in which human breast cancer cells were grown in immunocompromised mice, we found that only a small minority of breast cancer cells had the capacity to form new tumors. The ability to form new tumors was not a stochastic property, rather certain populations of cancer cells were depleted for the ability to form new tumors, while other populations were enriched for the ability to form new tumors. Tumorigenic cells could be distinguished from non-tumorigenic cancer cells based on surface marker expression. We prospectively identified and isolated the tumorigenic cells as CD44+CD24-/loLINEAGE-. As few as 100 cells from this population were able to form tumors the animal xenograft model, while tens of thousands of cells from non-tumorigenic populations failed to form tumors. The tumorigenic cells could be serially passaged, each time generating new tumors containing an expanded numbers of CD44+CD24-/lowLineage-tumorigenic cells as well as phenotypically mixed populations of non-tumorigenic cancer cells. This is reminiscentof the ability of normal stem cells to self-renew and differentiate. The expression of potential therapeutic targets also differed between the tumorigenic and non- tumorigenic populations. Notch activation promoted the survival of the tumorigenic cells, and a blocking antibody against Notch4 induced tumorigenic breast cancer cells to undergo apoptosis.
Les tumeurs du sein chez l'être humain contiennent des cellules cancéreuses hétérogènes. A l'aide d'un modèle de xénogreffe animale dans laquelle on a fait croître des cellules cancéreuses du sein chez des souris immunodéprimées, il a été découvert que seule une petite minorité de cellules cancéreuses du sein étaient capables de former de nouvelles tumeurs. La capacité à former de nouvelles tumeurs n'était pas une propriété stochastique, mais certaines populations de cellules cancéreuses étaient dépourvues de cette capacité tandis que d'autres en étaient pourvues. Il a été possible de distinguer les cellules tumorigènes des cellules cancéreuses non tumorigènes, sur la base de l'expression de marqueurs de surface. Les cellules tumorigènes ont été prospectivement identifiées et isolées en tant que LIGNEE?-¿CD44?+¿CD24?-/lo¿. Seules une centaine de cellules issues de cette population ont pu former des tumeurs dans le modèle de xénogreffe animale, alors que des dizaines de milliers de cellules issues de populations non tumorigènes n'ont pas eu cette capacité. Les cellules tumorigènes ont pu subir des passages en série, chaque passage générant de nouvelles tumeurs contenant un nombre plus important de cellules tumorigènes LIGNEE?-¿CD44?+¿CD24?-/lo¿ et des populations mélangées phénotypiquement de cellules cancéreuses non tumorigènes. Cette particularité rappelle l'aptitude des cellules souches normales à s'auto-renouveler et à se différencier. L'expression de cibles thérapeutiques potentielles s'est également avérée différente entre les populations tumorigènes et non tumorigènes. L'activation des gènes NOTCH a facilité la survie des cellules tumorigènes, et un anticorps bloquant dirigé contre NOTCH4 a induit l'apoptose de cellules cancéreuses du sein.
Al-Hajj Muhammad
Clarke Michael F.
Wicha Max S.
Regents Of The University Of Michigan
Smart & Biggar
LandOfFree
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