Protease inhibitors

Details Protease inhibitors Protease inhibitors

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 277/42 (2006.01) A61K 31/425 (2006.01) A61K 31/426 (2006.01) A61K 31/435 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61K 31/541 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01) A61P 1/02 (2006.01) A61P 19/00 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P 19/10 (2006.01) C07D 277/48 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 453/02 (2006.01)

Patent

CA 2302361

The present invention provides compounds of Formula (I) wherein X, X1, X2, and X3 are independently selected from -H, -C1-6alkyl, -C1-6alkyl substituted by 1- 3 fluorines, -C3-7cycloalkyl, -CN, -C(O)R1, -C(O)OR1, -C(O)NR1R2, - C(NR1)NR1R2, -C(NCN)NR1R2, -C(NCN)SR3, -NO2, -NR1SO2R3, -NR1C(O)R1, -NR1R2, - NR1(C=NR1)NR1R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)R1, -NR1C(O)OR3, -NR1C(NCN)SR3, - NR1C(NCN)NR1R2, -NR1C(O)C(O)NR1R2, -NR1C(O)C(O)R2, -Cl, -Br, -I, -F, -OR1, - O(CH2)qOR3, -O(CH2)2OH, -OC(O)R1, -O(CH2)qC(O)NR1R2, -O(CH2)qC(O)R1, -SR1, - SO2NR1R2 or -S(O)mR3; m is 0, 1 or 2; q is 1 or 2; n is 0 to 2; R1 is -H, -C1- 6alkyl, -CF3 or -CH2CF3; or when R1 and R2 are taken together as NR1R2, they may together with the nitrogen form a 5 to 7 membered ring comprised of carbon or carbon and one or more additional heteroatoms selected from O, N, or S; R2 is H, -C1-6alkyl, -CF3 or -CH2CF3; R3 is -C1-6alkyl, -CF3 or -CH2CF3; and X4 is -H, -C1-6alkyl, -C3-7cycloalkyl, -COAr, -COOC1-6alkyl, or COOAr; which inhibit proteases, including cathepsin K, pharmaceutical compositions of such compounds, and methods for treating diseases of excessive bone loss or cartilage or matrix degradation, including osteoporosis; gingival disease including gingivitis and periodontitis; arthritis, more specifically, osteoarthritis and rheumatoid arthritis; Paget's disease; hypercalcemia of malignancy; and metabolic bone disease therewith.

La présente invention se rapporte à des composés représentés par la formule (I) dans laquelle X, X¿1?, X¿2? et X¿3? sont indépendamment sélectionnés parmi -H, -alkyle C¿1-6?, -alkyle C¿1-6? substitué par 1-3 atomes de fluor, -cycloalkyle C¿3-7?, -CN, -C(O)R¿1?, -C(O)OR¿1?, -C(O)NR¿1?R¿2?, -C(NR¿1?)NR¿1?R¿2?, -C(NCN)NR¿1?R¿2?, -C(NCN)SR¿3?, -NO¿2?, -NR¿1?SO¿2?R¿3?, -NR¿1?C(O)R¿1?, -NR¿1?R¿2?, -NR¿1?(C=NR¿1?)NR¿1?R¿2?, -NR¿1?C(O)NR¿1?R¿2?, -NR¿1?C(O)R¿1?, -NR¿1?C(O)OR¿3?, -NR¿1?C(NCN)SR¿3?, -NR¿1?C(NCN)NR¿1?R¿2?, -NR¿1?C(O)C(O)NR¿1?R¿2?, NR¿1?C(O)C(O)R¿2?, -Cl, Br, -I, -F, -OR¿1?, -O(CH¿2?)¿q?OR¿3?, - O(CH¿2?)¿2?OH, -OC(O)R¿1?, -O(CH¿2?)¿q?C(O)NR¿1?R¿2?, O(CH¿2?)¿q?C(O)R¿1?, -SR¿1?, -SO¿2?NR¿1?R¿2? ou -S(O)¿m?R¿3?; m est égal à 0, 1 ou 2; q est égal à 1 ou 2; n est égal à 0, 1 ou 2; R¿1? est -H, -alkyle C¿1-6?, -CF¿3? ou -CH¿2?CF¿3?; ou bien lorsque R¿1? et R¿2? sont pris conjointement comme NR¿1?R¿2?, ils peuvent former, avec l'azote, un cycle ayant de 5 à 7 éléments constitué de carbone ou de carbone associé à un ou plusieurs hétéroatomes supplémentaires sélectionnés parmi O, N ou S; R¿2? est -H, -alkyle C¿1-6?, -CF¿3? ou -CH¿2?CF¿3?; R¿3? est -alkyle C¿1-6?, -CF¿3? ou -CH¿2?CF¿3?; et X¿4? est -H, -alkyle C¿1-6?, -cycloalkyle C¿3-7?, -COAr, -COOalkyle C¿1-6?, ou COOAr. Ces composés inhibent les protéases, et notamment la cathepsine. L'invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, ainsi qu'à des procédés permettant de traiter à l'aide de ces compositions les maladies liées à une déperdition osseuse excessive ou à une dégradation matricielle ou cartilagineuse, et notamment l'ostéoporose; les maladies gingivales telles que les gingivites et la parodontite; l'arthrite, et plus particulièrement, l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde; la maladie osseuse de Paget; l'hypercalcémie résultant de malignité et les maladies métaboliques osseuses.

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