C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 1/36 (2006.01) A61K 9/16 (2006.01) A61K 38/28 (2006.01) A61K 47/00 (2006.01) C07D 241/08 (2006.01) C07K 1/30 (2006.01) C07K 14/605 (2006.01) C07K 14/62 (2006.01)
Patent
CA 2377204
Methods are provided for purifying peptides and proteins by incorporating the peptide or protein into a diketopiperazine or competitive complexing agent to facilitate removal of one or more impurities, i.e. undesirable components, from the peptide or protein. In a preferred embodiment, a peptide, such as insulin, containing one or more impurities, e.g. zinc ions, is entrapped in diketopiperazine to form a precipitate of peptide/diketopiperazine/impurity, which is then washed with a solvent for the impurity to be removed, which is a nonsolvent for the diketopiperazine and a nonsolvent for the peptide. Formulations and methods also are provided for the improved transport of active agents across biological membranes, resulting for example in a rapid increase in blood agent concentration. The formulations include microparticles formed of (i) the active agent, which may be charged or neutral, and (ii) a transport enhancer that masks the charge of the agent and/or that forms hydrogen bonds with the target biological membrane in order to facilitate transport. In a preferred embodiment, insulin is administered via the pulmonary delivery of microparticles comprising fumaryl diketopiperazine and insulin in its biologically active form. The charge on the insulin molecule is masked by hydrogen bonding it to the diketopiperazine, thereby enabling the insulin to pass through the target membrane. This method of delivering insulin results in a rapid increase in blood insulin concentration that is comparable to the increase resulting from intravenous delivery.
L'invention concerne des procédés de purification de peptides et de protéines par incorporation du peptide ou de la protéine dans une dicétopipérazine ou dans un agent complexant compétitif pour faciliter l'élimination d'une ou plusieurs impuretés, des composés indésirables, par exemple, du peptide ou de la protéine. Dans un mode de réalisation préféré, un peptide, tel que l'insuline, contenant une ou plusieurs impuretés, des ions de zinc, par exemple, est piégé dans la dicétopipérazine pour former un précipité de peptide/dicétopipérazine/impureté, qui est ensuite lavé avec un solvant destiné à éliminer les impuretés, qui n'est pas un solvant pour la dicétopipérazine et le peptide. Les formulations et les procédés permettent également le transport amélioré des principes actifs à travers des membranes biologiques, résultant par exemple d'une rapide augmentation de la concentration des toxiques sanguins. Les formulations sont constituées de microparticules formées du (i) principe actif, chargé ou neutre, et (ii) un stimulateur du transport qui masque la charge du principe et/ou qui forme des liaisons d'hydrogène avec la membrane biologique cible de manière à faciliter le transport. Dans un mode de réalisation préféré, l'insuline est administrée par voie pulmonaire sous forme de microparticules comprenant de la fumaryl dicétopipérazine et de l'insuline sous sa forme biologique active. La charge sur la molécule d'insuline est masquée par l'hydrogène qui la lie à la dicétopipérazine, permettant ainsi à l'insuline de passer à travers la membrane cible. Ce procédé d'administration de l'insuline résulte de la rapide augmentation de la concentration des toxiques sanguins comparable à l'augmentation résultant de l'administration intraveineuse.
Steiner Solomon S.
Sulner Joseph W.
Woods Rodney J.
Bereskin & Parr Llp/s.e.n.c.r.l.,s.r.l.
Mannkind Corporation
Pharmaceutical Discovery Corporation
LandOfFree
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