C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/62 (2006.01) A61K 38/18 (2006.01) A61K 47/42 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61P 7/00 (2006.01) C07K 14/505 (2006.01) C07K 16/18 (2006.01) C07K 19/00 (2006.01) C12N 15/13 (2006.01) C12N 15/18 (2006.01) C12P 21/02 (2006.01)
Patent
CA 2650072
A recombinant fusion protein comprising a human erythropoietin peptide portion linked to an immunoglobulin peptide portion is described. The fusion protein has a prolonged half-life in vivo in comparison to naturally occurring or recombinant native human erythropoietin. In one embodiment of the invention, the protein has a half-life in vivo at least three fold higher than native human erythropoietin. The fusion protein also exhibits enhanced erythropoietic bioactivity in comparison to native human erythropoietin. In one embodiment, the fusion protein comprises the complete peptide sequence of a human erythropoietin (EPO) molecule and the peptide sequence of an Fc fragment of human immunoglobulin IgG1. The Fc fragment in the fusion protein includes the hinge region, CH2 and CH3 domains of human immunoglobulin IgG1. The EPO molecule may be linked directly to the Fc fragment to avoid extraneous peptide linkers and lessen the risk of an immunogenic response when administered in vivo. In one embodiment the hinge region is a human Fc fragment variant having a non-cysteine residue at amino acid 6. The invention also relates to nucleic acid and amino acid sequences encoding the fusion protein and transfected cell lines and methods for producing the fusion protein. The invention further includes pharmaceutical compositions comprising the fusion protein and methods of using the fusion protein and/or the pharmaceutical compositions, for example to stimulate erythropoiesis in subjects in need of therapy.
L'invention concerne une protéine de fusion recombinée comprenant une partie peptide d'érythropoïétine humaine liée à une partie peptide d'immunoglobuline. La protéine de fusion présente une demi-vie in vivo prolongée par rapport à l'érythropoïétine humaine native naturelle ou recombinée. Dans une forme de réalisation de l'invention, la protéine présente une demi-vie in vivo au moins trois fois supérieure à celle de l'érythropoïétine humaine native. La protéine de fusion présente également une bioactivité érythropoïétique accrue par rapport à l'érythropoïétine humaine native. Dans une forme de réalisation, la protéine de fusion comprend la séquence peptidique complète d'une molécule d'érythropoïétine humaine (EPO) et la séquence peptidique d'un fragment Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1. Le fragment Fc de la protéine de fusion comprend une région charnière, les domaines CH2 et CH3 de l'immunoglobuline humaine IgG1. La molécule d'EPO peut être liée directement au fragment Fc afin d'éviter l'utilisation de lieurs peptidiques étrangers et de réduire le risque d'une réponse immunogène lorsqu'ils sont administrés in vivo. Dans une forme de réalisation, la région charnière est une variante génétique d'un fragment Fc humain qui comporte un résidu non cystéine à l'acide aminé 6. L'invention concerne aussi des séquences d'acide nucléique et d'acides aminés codant pour la protéine de fusion, des lignées cellulaires transfectées et des procédés de production de la protéine de fusion. L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant la protéine de fusion et des procédés d'utilisation de la protéine de fusion et/ou des compositions pharmaceutiques, par exemple pour stimuler l'érythropoïèse chez des sujets nécessitant un tel traitement.
Du Yong
Liu Longbin
Wang Haitao
Xu Jing
Zhang Rui
Novagen Holding Corporation
Oyen Wiggs Green & Mutala Llp
LandOfFree
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